Новые возможности в лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии
О препарате
Иптакопан — первая монотерапия в капсулах для терапии ПНГ
Первый ингибитор проксимального участка альтернативного пути системы комплемента, который направленно воздействует на Фактор B2
Иптакопан продемонстрировал не только стабилизацию, но и нормализацию уровня гемоглобина у пациентов с ПНГ2-3
Одобрен в России в сентябре 2024.1
Прорывная
терапия
Результаты клинического исследования APPLY позволили Управлению по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) дать Иптакопану статус прорывной терапии («Breakthrough Therapy»)5
Нормализация гемоглобина
Иптакопан продемонстрировал не только стабилизацию, но и нормализацию уровня гемоглобина у пациентов с ПНГ
Исследование
APPOINT
Пациенты в группе
Иптакопана
Исследование
APPLY
Пациенты в группе
Иптакопана
Пациенты в группе ингибитора C5
Независимость от трансфузий
Терапия препаратом иптакопан даёт пациентам возможность жить без трансфузий
Исследование
APPOINT
Пациенты в группе
Иптакопана
Исследование
APPLY
Пациенты в группе
Иптакопана
Пациенты в группе ингибитора C5
Контроль уровня ЛДГ
У пациентов, получавших иптакопан, уровень ЛДГ был в норме
Улучшение
качества
жизни
Даёт возможность улучшить качество жизни пациентов до уровня близкого к норме
Пероральный приемпозволяет пациентам не подстраивать свою жизнь под график инфузий
Активация системы комплемента обеспечивается тремя путями1:
Классический путь
Лектиновый путь
Альтернативный путь
Альтернативный путь комплемента и его роль
Альтернативный путь комплемента, суть которого заключается в спонтанном гидролизе белка комплемента C3 и формированием C3-конвертазы, лежит в основе патогенеза ПНГ. Процесс активации альтернативного пути комплемента способен экспоненциально повышать сигнал всех трёх путей активации системы комплемента.2
Важные роли факторов B и D в альтернативном пути
В рамках этого пути важную роль играют факторы B и D, необходимые для образования C3-конвертазы в петле амплификации, что в результате приводит к развитию как внесосудистого, так и внутрисосудистого гемолиза.2
Фактор B и петля амплификации
Фактор B — сериновая протеаза, циркулирующая в крови в виде зимогена, который расщепляется и активируется фактором комплемента D6. Активный фрагмент Bb связывается с C3b, в результате чего образуется C3-конвертаза альтернативного пути, служащая для усиления активации комплемента по классическому и лектиновому путям (так называемая петля амплификации).1
Ограничения фактора D
Из-за короткого периода полураспада и быстрой скорости фракционного метаболизма фактора D для поддержания непрерывного ингибирования требуются высокие суточные дозы ингибитора фактора D в сочетании с ингибиторами C5, поскольку связанный с препаратом фактор D выводится, а новые молекулы фактора D постоянно синтезируются.3-4
Плазменный калликреин может активировать компонент С3 альтернативного пути системы комплемента в обход фактора D, что приводит к расщеплению C5 и небольшой, но значимой степени ВнСГ, что может ограничить эффективность таргетного воздействия на эту молекулу при ПНГ.3-7
Действие Иптакопана8
Иптакопан — новый класс ингибиторов проксимальной части каскада комплемента, действие которого направлено на фактор B (FB) с селективным ингибированием альтернативного пути активации комплемента без влияния на лектиновый и классический пути.
Иптакопан имеет отличный от классической (анти-С5) терапии механизм действия, заключающийся в ингибирование фактора B, что позволяет подавить активность С3-конвертазы альтернативного пути и последующее формирование C5-конвертазы.
В отличии от традиционных ингибиторов терминального пути системы комплемента Иптакопан позволяет воздействовать на внесосудистый и внутри-сосудистый гемолиз.
Механизм действия Иптакопана VS АНТИ-С510
Иптакопан
Ингибиторы С5
Иптакопан ингибирует проксимальную часть системы комплемента посредством связывания фактора B.
Данный механизм действия позволяет остановить петлю амплификации альтернативного пути, снижая синтез C3 конвертазы, благодаря чему снижается объем опсонизации эритроцитов.
Таким образом Иптакопан позволяет воздействовать на внесосудистый гемолиз.
Благодаря воздействию на проксимальную часть системы комплемента, Иптакопан снижает синтез С3 конвертазы, которая является ключевым звеном в формировании белков С5.
Данный механизм действия позволяет снизить внутрисосудистый гемолиз.
Механизм действия Иптакопана VS АНТИ-С59-11
Иптакопан
Ингибиторы С5
Ингибиторы С5 НЕ контролируют развитие внесосудистого гемолиза
Действие ингибиторов системы комплемента С5 направлено на ингибирование терминального пути системы комплемента без воздействия на проксимальную часть.
Внесосудистый гемолиз не контролируется.
Ингибиторы системы комплемента C5 позволяют контролировать внутрисосудистый гемолиз благодаря связыванию белка системы комплемента С5, предотвращая формирование мембраноатакующего комплекса (МАК) и контролируя внутрисосудистый гемолиз.
Несмотря на различия в триггерах, которые необходимы для активации одного из трёх путей комплемента, после каскада реакций все пути приводят к образованию компонента С3, который расщепляется С3 конвертазой на 2 фрагмента — C3a и C3b . C3a является провоспалительным анафилотоксином, а C3b — опсонин, который связывается с патогенами, собственными дефектными клетками, в случае наличия у пациента ПНГ — с эритроцитами без регуляторных белков CD55 и/или CD59. 9-10
Таким образом эритроциты могут подвергаться как внутрисосудистому гемолизу (ВСГ), так и внесосудистому гемолизу (ВнСГ)11:
Связывание фрагмента C3b запускает формирование C3 конвертазы благодаря участию фактора B и D. Последующая связывание этой конвертазы с C3b позволяет синтезировать C5 конвертазу, ключевой элемент формирования МАК. Данный процесс обуславливает внутрисосудистый гемолиз.
Опсонизированные фрагментами системы комплемента C3b могут подвергаться фагоцитозу в печени и селезенке. Данный процесс может быть вызван терапией ингибиторами терминального пути системы комплемента, в результате чего внесосудистый гемолиз может стать ключевым элементом патогенеза ПНГ.
Благоприятный профиль безопасности и переносимости
Приверженность терапии иптакопаном
99,4%*
Пациенты, принимавшие иптакопан, без прорывного гемолиза 97,9%*
*данные по результатам исследования APPOINT за 24 недели терапии1.
Иптакопан имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости терапии1
Не было зарегистрировано ни одного случая смерти и ни одно нежелательное явление (НЯ) не привело к прекращению лечения ни в одном из указанных ниже исследований. Одна пациентка, участвовавшая в исследовании APPLY-PNH, прекратила прием иптакопана по причине наступления беременности; в исследовании APPOINT-PNH никто из пациентов не прекращал прием иптакопана1.
В течение 24-х недель терапии серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у:
Перечень несерьезных НЯ, которые были зафиксированы в исследовании APPLY-PNH1:
Такие НЯ как головная боль, диарея и тошнота на фоне приема иптакопана не были тяжелыми и разрешались в течение 1 недели после начала терапии.
Согласно заключению исследователей, большинство случаев не были связаны с непосредственным приемом иптакопана. В исследовании APPOINT-PNH наиболее распространенными НЯ (возникавшими у ≥4 пациентов) были: головная боль (у 28%), COVID–19 (у 15%) и инфекции верхних дыхательных путей (у 13%). Все случаи головной боли носили характер легкой или средней тяжести, и это НЯ разрешалось в течение 1 недели после начала терапии1.
Зарегистрированные нежелательные явления в исследованиях APPLY-PNH и APPOINT-PNH (за 24-недельный основной период наблюдения)1.
Подавляющее большинство пациентов не испытывало эпизоды прорывного гемолиза1
Антикомплементарное лечение при ПНГ направлено на предотвращение разрушения эритроцитов с дефицитом CD55 и CD59, но создает определенный парадокс: доля ПНГ эритроцитов увеличивается, а не уменьшается. Это увеличение ПНГ эритроцитов может подвергать пациентов более высокому риску клинически значимого прорывного гемолиза, как это наблюдалось при применении пэгцетакоплана2.
Однако в течение 24 недель только у двух пациентов, получавших лечение иптакопаном в исследовании APPLY-PNH, наблюдался клинический прорывной гемолиз, в исследовании APPOINT-PNH таких случаев не отмечалось, кроме того, ни один пациент не прекратил прием препарата1.
1*данные по результатам исследования APPOINT за 24 недели терапии.
Только у одного пациента (в исследовании APPOINT-PNH) зарегистрировано тяжелое НЯ- бактериальная пневмония и боль в груди.
Исследование APPLY-PNH результаты 24 недели
Терапия пациентов с ПНГ, ранее получавших терапию ингибиторами С5
Исследования APPOINT-PNH результаты 24 недели
Терапия пациентов с ПНГ, ранее не получавших терапию ингибиторами С5
Непрямое сравнительное исследование эффективности терапии иптакопаном vs пэгцетакопланом
Сравнительная оценка эффективности терапии препаратов иптакопан и пэгцетакоплан
Российский опыт применения иптакопана у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией
Результаты реальной клинической практики применения иптакопана в России
Об иптакопане
