Иптакопан — первый в своем классе пероральный ингибитор фактора В системы комплемента.1
Пэгцетакоплан — ингибитор С3 компонента системы комплемента.1
Эффективность и безопасность иптакопана и пэгцетакоплана у пациентов с ПНГ, которые ранее получали ингибиторы С5, оценивались индивидуально в исследованиях APPLY-PNH (NCT04558918)2 и PEGASUS (NCT03500549)3, соответственно. Сравнительное прямое исследование не проводилось.
При отсутствии прямых сравнительных исследований обычно проводится непрямое сравнение методов лечения.4,5,6
Ключевые выводы
В условиях отсутствия прямого сравнения в рамках рандомизированного исследования, в рамках непрямого сравнения были сопоставлены и скорректированы исходные характеристики пациентов в исследованиях
APPLY-PNH и PEGASUS для непрямого сравнения эффективности иптакопана и пэгцетакоплана.
При сравнении основных результатов в сопоставляемых популяциях данный анализ предполагает, что иптакопан эффективнее, чем пэгцетакоплан, влияет на улучшение уровня гемоглобина и обеспечивает более высокие шансы достижения независимости от гемотрансфузий1.
*Результаты следует интерпретировать в контексте оценок, полученных из непрямого сравнения.
Цель
Исследование проводилось с целью сравнительной оценки эффективности терапии препаратов иптакопан и пэгцетакоплан в отношении показателей увеличения уровня гемоглобина (Hb) и предотвращения необходимости гемотрансфузий в группе пациентов с ПНГ, ранее получавших анти-С5 терапию.
Методы
Два исследования: PEGASUS (пэгцетакоплан vs экулизумаб) и APPLY-PNH (иптакопан vs экулизумаб или равулизумаб)2 стали основной для анализа.
Оценивались индивидуальные данные пациентов (ИДП) из исследования APPLY-PNH для иптакопана (N = 62)2,4 и опубликованные совокупные данные пациентов из исследования PEGASUS для пэгцетакоплана (N = 41)2. ИДП были сопоставлены и скорректированы с учетом различных характеристик.
Определения конечных точек и периоды оценки в APPLY-PNH были согласованы для соответствия с PEGASUS (140 дней, включая 28 дней вводного периода и рандомизированный контролируемый период 112 дней).
Сопоставление: пациенты, не соответствующие критериям включения PEGASUS по абсолютному числу ретикулоцитов >1,0 x верхней границы нормы (ВГН), количеству тромбоцитов >50 000/мм3 и индексу массы тела <35 кг/м2 при скрининге, были исключены из набора данных APPLY-PNH.
Результаты: среднее различие в динамике от исходного уровня гемоглобина (исключая и включая данные после гемотрансфузии) и коэффициенты шансов предотвращения гемотрансфузии описываются для двух сценариев:
Сценарий A, скорректированный по трем характеристикам: исходный уровень гемоглобина, пол пациента и отсутствие необходимости гемотрансфузии в течение 12 месяцев до исходного уровня.
Сценарий B, скорректированный с учетом шести характеристик: исходный уровень гемоглобина, пол пациента, отсутствие необходимости гемотрансфузии в течение 12 месяцев от исходного уровня, абсолютное число ретикулоцитов при скрининге, исходный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и возраст.
Таблица 1. Базовые характеристики в исследованиях APPLY-PNH и PEGASUS после сопоставления и корректировки.
Hb по определению PEGASUS (г/дл); среднее (SD)
Пэгцетакоплан (PEGASUS) N=41
8.7 (1.1)
Иптакопан APPLY-PNH
Сценарий А (ESS = 16)
8.7 (1.1)
SMDs*
0.000
Сценарий В (ESS = 15)
8.7 (1.1)
SMDs*
0.000
Пол: женский; п (%)
Пэгцетакоплан (PEGASUS) N=41
27 (65.9)
Иптакопан APPLY-PNH
Сценарий А (ESS = 16)
27.1 (66.0)
SMDs*
0.003
Сценарий В (ESS = 15)
27.1 (66.0)
SMDs*
0.003
Пациенты, которым в течение 12 месяцев не требовалась гемотрансфузия: n (%)
Пэгцетакоплан (PEGASUS) N=41
10 (24.4)
Иптакопан APPLY-PNH
Сценарий А (ESS = 16)
9.9 (24.0)
SMDs*
0.008
Сценарий В (ESS = 15)
9.9 (24.0)
SMDs*
0.008
АЧР (109/л): среднее (SD)
Пэгцетакоплан (PEGASUS) N=41
217.5 (75.0)
Иптакопан APPLY-PNH
Сценарий А (ESS = 16)
211.7 (79.3)
SMDs*
0.075
Сценарий В (ESS = 15)
217.6 (76.3)
SMDs*
0.002
ЛДГ (Ед/л); средний уровень (SD)
Пэгцетакоплан (PEGASUS) N=41
257.5 (97.6)
Иптакопан APPLY-PNH
Сценарий А (ESS = 16)
260.9 (54.4)
SMDs*
0.044
Сценарий В (ESS = 15)
257.5 (73.5)
SMDs*
0.000
Возраст; средний (SD)
Пэгцетакоплан (PEGASUS) N=41
50.2 (16.3)
Иптакопан APPLY-PNH
Сценарий А (ESS = 16)
49.1 (14.6)
SMDs*
0.068
Сценарий В (ESS = 15)
50.2 (16.5)
SMDs*
0.001
АЧР:абсолютное число ретикулоцитов; ESS:эффективный размер выборки; ЛДГ: лактатдегидрогеназа; SD: стандартное отклонение; SMD: стандартизированные средние разности. SMD ≤ 0,1: небольшая разница. *Peg vs сценарий A. ^Peg vs сценарий B.
Динамика гемоглобина (исключая данные после гемотрансфузии)
Среднее различие в изменении значения Hb от исходного уровня на 140-й день было значимо в пользу иптакопана по сравнению с пэгцетакопланом для обоих сценариев (рисунок 1).
Сценарий A: среднее различие в Hb = +1,31 г/дл (95% ДИ: 0,52, 2,10; P < 0,001).
Сценарий B: среднее различие в Hb = +1,01 г/дл (95% ДИ: 0,21, 1,82; P = 0,014).
Рисунок 1. Динамика по сравнению с исходным уровнем и средняя разница в уровне Hb на 140-й день (исключая данные после гемотрансфузии)
ИСИ: изменение по сравнению с исходным уровнем; ДИ: доверительный интервал; ESS: эффективный размер выборки; Hb: гемоглобин; †Статистически значимо, P < 0,05.
Динамика гемоглобина (включая данные после гемотрансфузии)
Среднее различие в динамике значений Hb от исходного уровня на 140-й день было значимо в пользу иптакопана по сравнению с пэгцетакопланом для обоих сценариев (рисунок 2).
Рисунок 2. Динамика по сравнению с исходным уровнем и средняя разница в уровне Hb на 140-й день (включая данные после гемотрансфузии).
ИСИ: изменение по сравнению с исходным уровнем; ДИ: доверительный интервал; ESS: эффективный размер выборки; Hb: гемоглобин; †Статистически значимо, P < 0,05.
Независимость от трансфузий
При обоих сценариях, у пациентов, получавших иптакопан, с большей вероятностью удавалось предотвратить гемотрансфузии между 29-м и 140-м днями по сравнению с пациентами, получавшими пэгцетакоплан (рис. 3а и 3б).
Сценарий A: отношение шансов (иптакопан vs пэгцетакоплан) = 9,17 (95% ДИ: 1,59, 52,89; P = 0,013).
Сценарий B: отношение шансов (иптакопан vs пэгцетакоплан) = 12,71 (95% ДИ: 1,87, 86,22; P = 0,009).
Рисунок 3. Предотвращение необходимости гемотрансфузии в период с 29-го по 140-й день — 3a) доля пациентов и 3b) отношение шансов.
ДИ: доверительный интервал; ESS: эффективный размер выборки; †Статистически значимо, P < 0,05.
Выводы
В результате непрямого сравнительного эффективности двух ингибиторов проксимального звена было установлено, что иптакопанхарактеризуется более значимым повышением уровня гемоглобина (как при включении, так и при исключении данных о гемотрансфузиях), а также с большей вероятностью позволял достичь независимости от трансфузий1.
