Клинические исследования APPLY
и APPOINT доказали эффективность ингибитора фактора B как у ранее
получавших ингибиторы С5, так и у пациентов, не имеющих историю лечения ингибиторами терминального
звена.
Оба исследования доказали, что применение иптакопана
ассоциировалось с клинически значимым повышением уровня гемоглобина (>20 г/л), а у большинства пациентов
отмечалось достижение нормализации уровня гемоглобина (>120 г/л).
Другими результатами успешного контроля внутрисосудистого и внесосудистого гемолиза были нормализация
ключевых параметров ПНГ — уровня лактатдегидрогеназы и билирубина, числа ретикулоцитов,
а также
достижение абсолютной независимости от трансфузий.2
Данные предтавлены НИИ ДОГиТ им.Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова,
г.Санкт-Петербург.1
Опыт применения иптакопана теперь есть и у российских специалистов здравоохранения.
Результаты реальной клинической практики сопоставимы результатам клинических
исследований*.
Ключевые выводы
Российский опыт применения иптакопана у пациентов с пароксизмальной ночной
гемоглобинурией показал существенные преимущества ингибирования фактора В.
Применение иптакопана позволяет существенно повышать уровень гемоглобина,
у большинства пациентов этот параметр достиг отметки
нормализации (>120 г/л).
На эффективный контроль внутрисосудистого и внесосудистого гемолиза также указывают улучшение
ключевых маркеров — ЛДГ, АЧР, билирубин, а также достигнутая трансфузионная
независимость.
Результаты анализа
Материалы и методы
В исследования включались пациенты:
С подтвержденным диагнозом «ПНГ» с размером ПНГ-клона >10%, а также ранее получали экулизумаб
не менее 6 месяцев.
Критериями исключения являлись значимая патология печени (уровень трансаминаз более 3 ВГН, активный
вирусный гепатит), тяжелые сердечно-сосудистая и легочная патологии, злокачественные новообразования
в течение предшествующих 5 лет.
Все пациенты с АА/ПНГ находились в полной/частичной ремиссии АА, 2 пациента продолжали терапию
циклоспорином А.
Оценка ответа на фоне терапии иптакопаном проводилась на 7, 14, 21, 28 день
далее
ежемесячно или чаще при клинической необходимости и включала контроль клинических симптомов
гемолиза и лабораторных показателей (клинический анализ крови, ретикулоциты, билирубин, ЛДГ, АЛТ, АСТ,
креатинин, проба Кумбса) и заполнение опросника оценки утомляемости FACIT-Fatigue (FACIT-F).
Таблица 1. Характеристика пациентов, принявших участие в анализе
Количество пациентов
Показатель
8
Медиана возраста (лет)
Показатель
31,5 (23-75)
Форма ПНГ:
Классическая
3 (37,5%)
АА/ПНГ
5 (62,5%)
Размер клона ПНГ:
Эритроциты
55,78% (31,64–99,95)
Гранулоциты
98,51% (76,94–99,74)
Моноциты
98,43% (73,17–99,42)
Гемоглобин, г/л
Показатель
85,5 (74-100)
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ), ед/л
Показатель
212,5 (110-313)
Абсолютное число ретикулоцитов (АЧР), *109
Показатель
232 (98-529)
Оценка эффективности
Первичные конечные точки*:
Повышение уровня гемоглобина на 20 г/л
Нормализация уровня гемоглобина (>120 г/л)
*Без трансфузий через 4 недели лечения
Результаты
Первичные конечные точки
При применении иптакопана был зафиксирован быстрый прирост гемоглобина без дальнейшей
потребности в трансфузиях у подавляющего большинства пациентов.
Рисунок 1. Уровень гемоглобина в течение 4 недель терапии иптакопаном
У 87,5% пациентов был зафиксирован клинически значимый рост уровня гемоглобина (>20 г/л)
У 75% пациентов была отмечена нормализация уровня гемоглобина (>120 г/л)
Иптакопан способствовал существенному повышению уровня
гемоглобина уже с первой недели терапии — у 7 из 8 пациентов было отмечено клинически значимое повышение уровня
гемоглобина.
Медиана повышение уровня гемоглобина от исходного спустя 4 недели составила 32,5 г/л.
У 6 из 8 пациентов наблюдался уровень гемоглобина, превышающий 120 г/л,
а медиана уровня гемоглобина спустя 4 недели составила 120,5 г/л.
На момент последнего контакта у всех пациентов не требуются трансфузии эритроцитов.
Таким образом, у большинства пациентов наблюдалось достижение первичных конечных точек
исследования.
У одной из пациенток (75 лет с АА/ПНГ) быстрый ответ на терапию иптакопаном не отмечался, однако
без повторных трансфузий уровень гемоглобина в течение первых трех недель терапии оставался стабильным,
через 4 недели от начала терапии повысился на 6 г/л с 74 до 80 г/л и эта тенденция сохранилась
к 6-й неделе (85 г/л), что соответствует повышению уровня гематологического ответа с малого
до частичного.
Вторичные конечные точки
Маркеры гемолиза
Применение иптакопана способствовало значительному снижению ключевых маркеров гемолиза —
ЛДГ, АЧР и билирубина.
Рисунок 2. Абсолютное число ретикулоцитов
При анализе во всей когорте через 4 недели терапии иптакопаном медиана АЧР уменьшилась на 160 × 109/л
с исходной 232 × 109/л (98–529) до 68 × 109/л (34–104) (p=0,00003).
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
Рисунок 3. Уровень ЛДГ
Уровень ЛДГ является одним из ключевых маркеров внутрисосудистого гемолиза. При применении иптакопана
уровень ЛДГ не превышал у всех пациентов 1,5 ВГН во всех точках оценки со снижением с исходного 213 Ед/л
(110–313) до 172 Ед/л (86–216) (p=0,00382), что свидетельствует об эффективном контроле гемолиза.
Уровень билирубина
Рисунок 4. Уровень билирубина
Уровень общего билирубина снизился на 32,6 мкмоль/л с 43,3 (16–87,4) мкмоль/л до 12,9 (7,8–35,5)
(p=0,00169).
Соответственно, у пациентов было зафиксировано достижение дополнительных конечных точек
исследований, связанных с ключевыми маркерами гемолиза.
Улучшение качества жизни
Применение иптакопана способствовало существенному повышению оценки качества
жизни FACIT-Fatigue, благодаря чему ряд пациентов смогли достичь максимальных показателей.
Шкала FACIT-Fatigue (функциональная оценка терапии хронических заболеваний — усталость) -
шкала самостоятельной оценки, с помощью которой можно определить степень усталости пациента и ее влияния
на повседневную жизнь. Баллы по шкале FACIT-Fatigue варьируются от 0 до 52, при этом более высокие
значения указывают на снижение утомляемости, а значение 52 — на отсутствие утомляемости.3
Оценка по шкале FACIT-Fatigue до старта и на 28 день приема препарата продемонстрировала
значительное уменьшение утомляемости у большинства пациентов.
Медиана числа баллов повысилась с 31 (16–41) до 51 (21–52). Отсутствие значимой
динамики оценки утомляемости отмечено лишь у одной из пациентов (75 лет, АА/ПНГ).
Безопасность
Среди нежелательных явлений превалировали головная боль (16%), реже — диарея (15%) и тошнота (10%),
которые носили кратковременный характер и не требовали специального лечения.
Ни один пациент не прекратил лечение по причине нежелательных явлений и не был выведен
из исследования.
В нашей группе на текущем этапе неблагоприятных сосудистых событий и случаев прорывного гемолиза
не было зафиксировано.
