Вступать в спор со старшими коллегами нелегко. Да и ситуация действительно непростая: пациентка действительно спрогрессировала раньше, чем вы ожидали.

• Медиана выживаемости без прогрессирования в MONALEESA-3 среди пациенток, получающих рибоциклиб с фулвестрантом в качестве по поводу раннего рецидива заболевания либо прогрессирования метастатического рака молочной железы в ходе линии составляла 14,6 месяцев (вне зависимости от мутационного статуса PIK3CA).

• Однако, наличие PIK3CA — мутации, согласно поданализу исследования MONALEESA 3, сопряжено с более ранним наступлением прогрессирования при применении рибоциклиба с фулвестрантом в сравнении с пациентками, у которых, по результатам генетического тестирования, не была обнаружена указанная мутация:

Различия составляли 22,34 мес против 16,36 мес в пользу пациенток с отсутствием мутации PIK3CA. Отчасти это объясняет столь сравнительно короткий промежуток времени, в течение которого был достигнут контроль над заболеванием при терапии рибоциклибом.

В пользу того, что сравнительно быстрое прогрессирование на CDK4/6-ингибиторах не должно рассматриваться как повод отказа от приема алпелисиба, свидетельствует и исследование BYLieve: ответ на алпелисиб возможен даже у пациенток, которые получали ингибиторы CDK4/6 в первой линии менее, чем 6 месяцев.

Пояснение
(MONALEESA-3)

Что касается фулвестранта, который ранее применялся у пациентки из нашего случая. Тут ваши коллеги совершенно правы, ведь фулвестрант — это единственный препарат, с которым одобрено применение алпелисиба в комбинации.

Пояснение
(BYLieve II
phase trial)

Может быть, тут привести в качестве аргумента поданализ когорты С из исследования BYLieve?

• Однако на этот счет есть данные о возможном применении фулвестранта с алпелисибом, если ранее он уже применялся. Речь о real world date — ретроспективном анализе результатов лечения по схеме алпелисиб + фулвестрант у 157 пациенток с PIK3CA-мутацией, которые ранее уже получали фулвестрант.

По причине того, что в указанном анализе большинство пациенток получали алпелисиб с фулвестрантом в поздних линиях лечения (3+), медиана выживаемости без прогрессирования для общей группы пациенток составляла 5,7 месяцев (см. таблицу ниже). Насколько в данном случае корректно сравнивать с соларом, если в этом исследовании 70% пациентов получали алпе в 3 линии и далее, а в соларе — только в 1-2? Такая формулировка наводит на мысль, что «все эти РКИ — сплошное вранье».

• Помимо этого, можно снова обратиться к результатам исследования BYlieve в отношении наиболее предлеченной когорты (когорта С), среди которой  32% пациенток ранее уже получали фулвестрант. Медиана выживаемости без прогрессирования при применении фулвестранта с алпелисибом для этой когорты составляла 5.6 месяцев (5.4 — 8,1 месяц).

Намного ли это хуже — и хуже ли того, что мы ожидаем при других, предложенных вариантах терапии?

Комбинация эверолимус + экземестан. Например, от комбинации эверолимус с экземестаном в BOLERO-2.

Пояснение
(BOLERO-2)

Но с учетом наличия PIK3CA-мутации, ожидаемая эффективность указанной комбинации оказывается несколько ниже того, что наблюдалось для общей популяции пациенток в BOLERO-2.

Примечательно, что применение фулвестранта с алпелисибом в тех случаях, когда ранее пациентка уже получала фулвестрант в моно — режиме по поводу рака молочной железы, не запрещено ни инструкцией по медицинскому применению к фулвестранту, ни российскими клиническими рекомендациями.

Различные варианты монохимиотерапии. Что можно ожидать от различных вариантов монохимиотерапии (эрибулина, капецитабина, иксабепилона) у предлеченных пациенток с метастатическим раком молочной железы?

— В исследовании EMBRACE, при применении эрибулина в сравнении с терапией по выбору врача отмечалось:

• преимущество в общей выживаемости: медиана в 13,1 против 10,6 месяцев (HR 0,81, 95 ДИ 0,66 — 0,99, p = 0,041);

• отсутствие статистически значимых различий в беспрогрессивной выживаемости: медиана 3,7 против 2,2 мес, (HR 0,87, 95 ДИ 0,71 — 1,05, p = 0,13);

• преимущество в отношении частоты объективного ответа: 12 % против 5%, p = 0,002

— В исследовании, проведенного и опубликованного Barrios er al в 2010, применение капецитабина, в сравнении с сунитинибом (не зарегистрирован для лечения рака молочной железы):

• позволило добиться нумеричесокого улучшения общей выживаемости: медиана 24,6 месяцев против 15,3 месяцев (p =0,35)

• медиана беспрогрессивной выживаемости при применении капецитабина 4,2 месяца

— Сочетание капецитабина и бевацизумаба в сравнении с терапией капецитабином в моно — режиме в исследовании, опубликованном MIller et al в 2005 году, отмечалось:

• отсутствие различий в общей выживаемости — 15,1 против 14,5 месяцев

• отсутствие различий в беспрогерссинвой выживаемсоти — 4,9 против 4,2 месяцев, p = 0,99

— Согласно работе, опубликованной Thomas et al. в 2007 году, применение иксабепилона с капецитабином, по сравнению с капецитабином в моно — режиме, позволило добиться улучшения выживаемости без прогрессирования с 4,2 мес до 5,8 мес, (HR 0,75, 95% ДИ — 0,64 — 0,88, p = 0,0003), и увеличения шанса на достижение объективного ответа: 35% против 14%, p=0,0001

• в более поздних работах (Sparano et al, 2010) было продемонстрировано отсутствия улучшения общей выживаемости при добавления иксабепилона к капецитабину: медианы общей выживаемости составляли 16,4 против 15,6 месяцев, p = 0,116)

В большинстве случаев их ожидаемая эффективность составляет от 2,2 до 6,2 месяца в выживаемости без прогрессирования, если мы говорим о химиотерапии HR+ HER2-негативных случаев метастатического предлеченного рака молочной железы.

Это делает указанную опцию наименее предпочтительной для нашей пациентки ввиду неполной исчерпанности возможностей гормоно-таргетной терапии. Главным образом в силу ожидаемого спектра нежелательных явлений и снижения качеств жизни при химиотерапии