Новые возможности в лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Активация системы комплемента обеспечивается тремя путями1:
Классический путь
Лектиновый путь
Альтернативный путь
Альтернативный путь комплемента и его роль
Альтернативный путь комплемента, суть которого заключается в спонтанном гидролизе белка комплемента C3 и формированием C3-конвертазы, лежит в основе патогенеза ПНГ. Процесс активации альтернативного пути комплемента способен экспоненциально повышать сигнал всех трёх путей активации системы комплемента.2
Важные роли факторов B и D в альтернативном пути
В рамках этого пути важную роль играют факторы B и D, необходимые для образования C3-конвертазы в петле амплификации, что в результате приводит к развитию как внесосудистого, так и внутрисосудистого гемолиза.2
Фактор B и петля амплификации
Фактор B — сериновая протеаза, циркулирующая в крови в виде зимогена, который расщепляется и активируется фактором комплемента D6. Активный фрагмент Bb связывается с C3b, в результате чего образуется C3-конвертаза альтернативного пути, служащая для усиления активации комплемента по классическому и лектиновому путям (так называемая петля амплификации).1
Ограничения фактора D
Из-за короткого периода полураспада и быстрой скорости фракционного метаболизма фактора D для поддержания непрерывного ингибирования требуются высокие суточные дозы ингибитора фактора D в сочетании с ингибиторами C5, поскольку связанный с препаратом фактор D выводится, а новые молекулы фактора D постоянно синтезируются.
Плазменный калликреин может активировать компонент С3 альтернативного пути системы комплемента в обход фактора D, что приводит к расщеплению C5 и небольшой, но значимой степени ВнСГ, что может ограничить эффективность таргетного воздействия на эту молекулу при ПНГ.3-4
Действие Иптакопана5
Иптакопан — новый класс ингибиторов проксимальной части каскада комплемента, действие которого направлено на фактор B (FB) с селективным ингибированием альтернативного пути активации комплемента без влияния на лектиновый и классический пути.
Иптакопан имеет отличный от классической (анти-С5) терапии механизм действия, заключающийся в ингибирование фактора B, что позволяет подавить активность С3-конвертазы альтернативного пути и последующее формирование C5-конвертазы.
В отличии от традиционных ингибиторов терминального пути системы комплемента Иптакопан позволяет воздействовать на внесосудистый и внутри-сосудистый гемолиз.
Механизм действия Иптакопана VS АНТИ-С55
Иптакопан
Ингибиторы С5
Иптакопан ингибирует проксимальную часть системы комплемента посредством связывания фактора B.
Данный механизм действия позволяет остановить петлю амплификации альтернативного пути, снижая синтез C3 конвертазы, благодаря чему снижается объем опсонизации эритроцитов.
Таким образом Иптакопан позволяет воздействовать на внесосудистый гемолиз.
Благодаря воздействию на проксимальную часть системы комплемента, Иптакопан снижает синтез С3 конвертазы, которая является ключевым звеном в формировании белков С5.
Данный механизм действия позволяет снизить внутрисосудистый гемолиз.
Механизм действия Иптакопана VS АНТИ-С55
Иптакопан
Ингибиторы С5
Ингибиторы С5 НЕ контролируют развитие внесосудистого гемолиза
Действие ингибиторов системы комплемента С5 направлено на ингибирование терминального пути системы комплемента без воздействия на проксимальную часть.
Внесосудистый гемолиз не контролируется.
Ингибиторы системы комплемента C5 позволяют контролировать внутрисосудистый гемолиз благодаря связыванию белка системы комплемента С5, предотвращая формирование мембраноатакующего комплекса (МАК) и контролируя внутрисосудистый гемолиз.
Несмотря на различия в триггерах, которые необходимы для активации одного из трёх путей комплемента, после каскада реакций все пути приводят к образованию компонента С3, который расщепляется С3 конвертазой на 2 фрагмента — C3a и C3b . C3a является провоспалительным анафилотоксином, а C3b — опсонин, который связывается с патогенами, собственными дефектными клетками, в случае наличия у пациента ПНГ — с эритроцитами без регуляторных белков CD55 и/или CD59. 6–7
Таким образом эритроциты могут подвергаться как внутрисосудистому гемолизу (ВСГ), так и внесосудистому гемолизу (ВнСГ)8:
Связывание фрагмента C3b запускает формирование C3 конвертазы благодаря участию фактора B и D. Последующая связывание этой конвертазы с C3b позволяет синтезировать C5 конвертазу, ключевой элемент формирования МАК. Данный процесс обуславливает внутрисосудистый гемолиз.
Опсонизированные фрагментами системы комплемента C3b могут подвергаться фагоцитозу в печени и селезенке. Данный процесс может быть вызван терапией ингибиторами терминального пути системы комплемента, в результате чего внесосудистый гемолиз может стать ключевым элементом патогенеза ПНГ.
Исследование APPLY-PNH результаты 24 недели
Терапия пациентов с ПНГ, ранее получавших терапию ингибиторами С5
Читать статью
Механизм действия