Продукция тромбоцитов
Нормальное содержание тромбоцитов в крови 150–450 х 109/л1.
Примечание.
ТПО — тромбопоэтин.
Тромбопоэтин (ТПО) — основной регулятор продукции тромбоцитов.
-
Белковая молекула.
-
Рецептор к ТПО (TПO-Р) представлен на ранних мультипотентных предшественниках, ранних предшественниках мегакариоцитов, зрелых мегакариоцитах и тромбоцитах.
-
Регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественниц тромбоцитов:
-
связывание ТПО с ТПО-Р на поверхности мегакариоцита активирует процессы пролиферации и созревания, что приводит к увеличению количества зрелых тромбоцитов в кровотоке;
-
связывание ТПО с ТПО-Р на поверхности тромбоцита приводит к инактивации ТПО, тем самым приводя к снижению стимуляции выработки тромбоцитов*.
-
Примечание.
* Каждый зрелый тромбоцит содержит 20–200 TПO-Р.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)
-
Заболевание, характеризующееся снижением уровня тромбоцитов < 100 тыс/мкл*, обусловленное выработкой антител к антигенам тромбоцитов.
-
В основе патогенеза ИТП лежит не только повышенное разрушение тромбоцитов, но и недостаточная их продукция.
* Нормальное содержание тромбоцитов в крови ~ 200–400 тыс/мкл.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — патогенез
Заболеваемость ИТП
| 4,5–20 случаев на 100 000 населения | Распространенность ИТП в мире12,13 |
| 1,6–3,9 случая на 100 000 населения в год | Заболеваемость ИТП в мире12,13 |
| 2,0 на 100 тыс. населения в год | Заболеваемость взрослого населения в России14 |
| ~ в 2–3 раза | Мужчины болеют реже женщин12,13 |
| МКБ D69.3 | Хроническая ИТП входит в перечень орфанных заболеваний15,16 |
ИТП — социально значимое заболевание
-
Качество жизни страдает сопоставимо с другими тяжелыми хроническими заболеваниями (ревматоидный артрит, сахарный диабет).
-
Общий риск летального исхода в течение 2 лет после установления диагноза при длительно наблюдающейся тромбоцитопении (< 30 тыс/мкл) повышен в 4 раза по сравнению с общей популяцией.
-
Летальность среди пациентов с ИТП после выполненной спленэктомии может достигать 15%.
-
При рефрактерной ИТП летальность за 10 лет болезни достигает 10%.
Влияние ИТП на качество жизни сопоставимо с другими хроническими заболеваниями
Примечание.
Адаптировано по: Bussel J. et al. Представлено на 45th ASH Annual Meeting; Dec 6–9, 2003; San Diego, CA, USA.
Критерии диагностики ИТП
-
1.изолированная тромбоцитопения < 100,0 х 109/л как минимум в двух анализах крови;
-
2.отсутствие морфологических и функциональных аномалий тромбоцитов;
-
3.отсутствие патологии лимфоцитов, гранулоцитов и эритроцитов;
-
4.повышенное или нормальное количество МКЦ в миелограмме;
-
5.нормальные размеры селезенки;
-
6.наличие антитромбоцитарных AТ в высоком титре;
-
7.нормальные показатели Hb, эритроцитов и ретикулоцитов;
-
8.отсутствие других патологических состояний, вызывающих тромбоцитопению.
Роль анамнеза в дифференциальной диагностике ИТП
-
Семейный анамнез тромбоцитопении (наследственная тромбоцитопения у взрослых диагностируется нередко);
-
Сопутствующие заболевания, особенно аутоиммунные, инфекционные или опухолевые;
-
Кардиоваскулярная патология (тромбоцитопения потребления);
-
Для женщин в пременопаузе — наличие беременности (гестационная тромбоцитопения), исходы прошлых беременностей: выкидыши, замершие беременности и т. д.;
-
Недавняя вакцинация или применение лекарств;
-
Недавние путешествия (опасны развитием таких заболеваний, как малярия, риккетсиоз, лихорадка денге);
-
Недавние трансфузии, пересадка органов в анамнезе;
-
Употребление алкогольных и хининсодержащих напитков, особенности питания;
-
Факторы риска ретровирусных инфекций или вирусных гепатитов.
Объективный осмотр
-
Геморрагический синдром (тип, выраженность) по отношению к уровню тромбоцитов;
-
Симптомы интоксикации (гипертермия, снижение массы тела);
-
Патология со стороны других органов и систем (спленомегалия, гепатомегалия, лимфаденопатия, патология молочных желез, сердца, легких, щитовидной железы);
-
Врожденные аномалии, дисплазия соединительной ткани.
Алгоритм диагностики на основании мазка периферической крови
Протокол обследования
-
Клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов по мазку (по Фонио)
-
Цитологическое исследование костного мозга (миелограмма)
-
Функциональные пробы печени (АСТ, АЛТ, ЛДГ, билирубин)
-
Функциональные пробы почек
-
Ревматоидные пробы (на СКВ и другие коллагенозы)
-
Маркеры гепатитов В, С, ВИЧ
-
Антитромбоцитарные антитела
-
Антитела к ТПО
-
Активные AТ (IgM) к группе герпес-вирусов (ЦМВ, ЭБВ)
-
Коагулограмма
-
Маркеры тромбофилии (при наличии тромбозов в анамнезе)
-
Антинуклеарные антитела, антитела к двуспиральной ДНК
-
Антитела к кардиолипину 1, бета-2-гликопротеину (IgM и IgG)
-
Прямая проба Кумбса
-
УЗИ органов брюшной полости
-
Рентгенография или КТ органов грудной клетки
-
Иммунохимический анализ крови
Классификация ИТП по характеру и выраженности геморрагического синдрома (по ВОЗ)
| Степень | Выраженность кровопотери | Пример |
| 0 | Нет геморрагий | |
| 1 | Петехии и экхимозы (единичные) | Петехии, кровотечения из слизистых оболочек, кровоизлияния в склеры без нарушения зрения |
| 2 | Незначительная кровопотеря | Мелена, рвота кровью, гематурия, кровохарканье |
| 3 | Выраженная потеря крови | Любое кровотечение, требующее переливания крови или кровезаменителей |
| 4 | Тяжелая кровопотеря | Кровоизлияния в головной мозг или сетчатку глаза, кровотечения с летальным исходом |
Классификация ИТП по длительности
| Классификация ИТП | |
| Впервые диагностированная | В течение 3 месяцев после постановки диагноза |
| Персистирующая | От 3 до 12 месяцев после постановки диагноза |
| Хроническая | Длительностью более 12 месяцев |
Течение заболевания у взрослых и детей
| Классификация ИТП | |
| Впервые диагностированная | В течение 3 месяцев после постановки диагноза |
| Персистирующая | От 3 до 12 месяцев после постановки диагноза |
| Хроническая | Длительностью более 12 месяцев |
Классификация ИТП по течению
| Взрослые | Дети |
| Хроническое течение у большинства пациентов19 | Как правило, острое течение, транзиторное19–21 |
| Отсутствие явных триггеров19,20 | Часто предшествует вирусная инфекция19,20 |
| Спонтанные ремиссии < 10%19,22 | Спонтанные ремиссии > 80%19,20 |
| Тяжелое персистирующее течение ~ 10–35%20 | |
| Прогнозируемые показатели 5-летней смертности: от 2,2% для пациентов < 40 лет до 47,8% для пациентов > 60 лет23 | Низкий риск летального исхода и тяжелых кровотечений21 |
| Женщины болеют в 2 раза чаще мужчин24 | Женский пол = мужской пол24 |
Риск кровотечений возрастает при уровне тромбоцитов < 50 тыс/мкл
| 0 | Нет кровотечения |
| 1 | Минимальные кровотечения после травмы |
| 2 | Спонтанные кровотечения, которые сами прекращаются |
| 3 | Спонтанные, но настораживающие кровотечения |
| 4 | Тяжелые жизнеугрожающие кровотечения |
Риск кровотечений возрастает при уровне тромбоцитов < 50 тыс/мкл
| Факторы риска кровотечений | |
| Низкое количество тромбоцитов | |
| < 10 × 109/л против > 20 × 109/л | Отношение рисков: 46,3, 95% ДИ: 19,4–110,6 |
| от 10 до 19 × 109/л против > 20 x 109/л | Отношение рисков: 5,1, 95% ДИ: 2,3–11,2 |
| Женский пол | Отношение рисков: для мужчин 0,4, 95% ДИ: 0,2–0,8 |
| Терапия НПВС | Отношение рисков: 4,4, 95% ДИ: 1,1–18,7 |
| Факторы риска больших кровотечений | |
| Терапия антикоагулянтными препаратами | Отношение рисков: 4,5, 95% ДИ: 1,4–14,4 |
-
Количество тромбоцитов, женский пол, прием НПВС и антикоагулянтов должны рассматриваться при оценке риска кровотечений.
-
Тяжелое кровотечение, вероятно, связано не с уровнем тромбоцитов, а с индивидуальными особенностями больного.
Рекомендации Международного консенсусного отчета по диагностике первичной ИТП у детей и взрослых, 2019
-
Диагноз ИТП основан главным образом на исключении других причин изолированной тромбоцитопении по данным анамнеза, физикального обследования, анализа крови и мазка периферической крови (исключение других гематологических расстройств, включая наследственную тромбоцитопению и псевдотромбоцитопению).
-
При проведении терапии необходимо контролировать ответ на нее путем мониторинга содержания тромбоцитов.
-
Первичный диагноз должен ставиться на основании полного анамнеза, результатов физикального обследования, общего анализа крови и экспертной оценки мазка периферической крови (рекомендация класса C).
-
Согласно имеющимся данным, если имеется изолированная тромбоцитопения и отсутствуют отклонения результатов физикального обследования или исследования мазка крови, то исследование костного мозга не требуется (рекомендация класса B), независимо от того, рекомендуется лечение или нет.
-
В отдельных географических регионах первичное диагностическое обследование должно включать обнаружение Helicobacter pylori посредством уреазного дыхательного теста или теста на антиген в кале (уровень доказательности IIa; класс рекомендации B).
-
Большинство авторов проводят всем взрослым пациентам на регулярной основе тесты на вирус гепатита В (HBV), ВИЧ и вирус гепатита С (HCV) (уровень доказательности IIb).
-
Количественное определение иммуноглобулинов (Ig) показано для исключения синдрома иммунодефицита (уровень доказательности IV; рекомендация класса C) или до ВВИГ. У детей уровень Ig можно измерять в начале лечения и необходимо измерять при стойком и хроническом течении ИТП в рамках переоценки состояния.
-
Исследование костного мозга может быть целесообразно в случае рецидива после ремиссии, отсутствия ответа на начальную терапию, когда встает вопрос о спленэктомии или обнаружения других отклонений количества или морфологии клеток крови (уровень доказательности III; класс рекомендации C). В идеале данное исследование должно включать оценки методами аспирации, биопсии, проточной цитометрии и цитогенетического анализа (уровень доказательности IV; рекомендация класса C).
-
ИТП может быть первичной или вторичной, то есть развивающейся вследствие других медицинских состояний, имеющихся на момент постановки диагноза. Выделяют впервые выявленную (0–3 месяца), стойкую (> 3–12 месяцев) и хроническую форму ИТП (> 12 месяцев).
Для постановки диагноза ИТП следует исключить состояния, приводящие к снижению уровня тромбоцитов:
-
Ранее установленный или возможный высокий риск патологических состояний, которые могут быть связаны с иммунной тромбоцитопенией (например, инфекциями (ВИЧ, HCV, HBV)), аутоиммунными/ иммунодефицитными состояниями (ВНИ, системная красная волчанка или АФС) и злокачественными новообразованиями (например, лимфопролиферативными заболеваниями). -
Заболевание печени (включая цирроз печени или портальную гипертензию). -
Спленомегалия. -
Прием лекарственных препаратов, злоупотребление алкоголем, употребление хинина (тонизирующий напиток), воздействие токсинов из окружающей среды, химиотерапия. -
Заболевания костного мозга, включая миелодиспластические синдромы, лейкозы, другие злокачественные заболевания, метастазы, миелофиброз, апластическую анемию, мегалобластную анемию, миелофтиз и болезнь Гоше. -
Недавние переливания крови (в редких случаях встречается посттрансфузионная пурпура) и вакцинации. -
Наследственная тромбоцитопения: TAR-синдром, радиоульнарный синостоз, врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения, синдром Вискотта–Олдрича, MYH9-связанное заболевание, синдром Бернара–Сулье, БВ типа IIB, БВ тромбоцитарного типа. -
Другие тромбоцитопенические расстройства (ДВС, ТТП, ГУС, синдром Эванса).
Рекомендации Международного консенсусного отчета по диагностике первичной ИТП у детей и взрослых, 2019
| Базовый план обследования всех пациентов | Тесты на потенциальную пользу для лечения пациента с ИТ | Тесты на неподтвержденную или неточную пользу* |
| Анамнез пациента | Гликопротеин-специфические антитела (могут применяться в трудных случаях, низкая чувствительность, не первичный диагностический метод) | Уровень ТПО |
| Семейный анамнез | Антифосфолипидные антитела (включая антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт) при наличии клинических признаков антифосфолипидного синдрома | Фракция ретикулярных тромбоцитов/незрелых тромбоцитов |
| Физикальное обследование | Антитела к тиреоидным гормонам и показатели функции щитовидной железы | |
| ОАК и содержание ретикулоцитов | Тест на беременность для женщин детородного возраста | Время свертывания крови |
| Мазок периферической крови | Антинуклеарные антитела | Сывороточный комплемент |
| Количественное определение Ig† | ПЦР на ЭБВ, ЦМВ и парвовирус | |
| Группа крови (Rh) | Исследование костного мозга (у отдельных пациентов; см. текст) | |
| ВИЧ ‡ | Прямой антиглобулиновый тест | |
| HCV ‡ | H. pylori ‡ | |
| HBV |
Примечание.
ЦМВ — цитомегаловирус; ЭБВ — вирус Эпштейна–Барр; ПЦР — полимеразная цепная реакция; ЧТВ — частичное тромбопластиновое время; Rh — резус; ТПО — тромбопоэтин.
* Значение этих исследований для дифференциальной диагностики ИТП от других тромбоцитопений не подтверждено, они не являются основанием для выбора лечения. † Количественное определение Ig обосновано для детей с ИТП и рекомендовано для детей со стойкой или хронической ИТП в рамках переоценки. ‡ Рекомендовано большинством членов рабочей группы для взрослых пациентов из соответствующего географического региона.
Литературные источники:
- Ashok B. Raj. Immune Thrombocytopenia: Pathogenesis and Treatment Approaches. J Hematol Transfus 5(1): 1056.
- Cines D.B., Liebman H., Stasi R. Pathobiology of secondary immune thrombocytopenia. Semin Hematol. 2009;46(1 Suppl 2):S2-14.
- Arnold D.A., Patriquin C., Toltl L.J. et al. Diseases of platelet number: immune thrombocytopenia, neonatal alloimmune thrombocytopenia, and posttransfusion purpura. In: Hoffman R.
- Benz E.J., Silberstein L.E. et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 6th ed. Philadelphia, PA: Saunders, Elsevier Ins.; 2013:1883-1894.
- Deutsch V.R. & Tomer A. Br J Haematol 2006;134:453.
- Kaushansky K. Stem Cells 1997;15(Suppl 1):97.
- Heckl D. et al. Blood 2011;117:3737.
- Savoia A. et al. Haematologica 2007;92:1186.
- Walne A.J. et al. Haematologica 2012;97:524.
- Cantor A.B. Thrombocytopoiesis. In: Hoffman R., Benz E.J., Silberstein L.E. et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 6th ed. Philadelphia, PA: Saunders, Elsevier.
- Francesco Rodeghiero et al. Blood (2009) 113 (11): 2386–2393.
- Neunert C. et al. The American Society of Hematology 2011 evidence based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011; 117(16): 4190-207. doi: 10.1182/blood-2010-08-302984.
- Provan D. et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115(2): 168-86. doi: 10.1182/blood-2009-06-225565.
- Меликян А.Л. с соавт. Предварительные результаты эпидемиологического исследования идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых в Российской Федерации. Гематология и Трансфузиология, 2019, 64(4) 436-446.
- http://www.emedicine.com/emerg/TOPIC282.HTM
- http://www.medlinks.ru/article.php?sid=23252
- Меликян А.Л. Гематология и трансфузиология, Vol.62, №1, 2017, suppl.1. Клинические рекомендации по лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых. http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=127#/text
- Меликян А.Л. Дифференциальная диагностика тромбоцитопений. Онкогематология, 1, 2017. DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-78-87.
- Stasi R. et al. Mayo Clin Proc 2004; 79: 504–22.
- British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Br J Haematol 2003; 120: 574–96.
- Kumar M. et al. Am J Hematol 2005; 78: 181–7.
- Cines D.B. et al. Blood 2005; 106: 2244–51.
- Cohen Y.C. et al. Arch Intern Med 2000; 160: 1630–8.
- Cines D.B. et al. N Engl J Med 2002; 346(13): 995–1008.
- Lacy et al. Semin Thromb Haemost 3, 160-4 (1977).
- Marie PielJulian et al. Risk Factors for Bleeding, Including Platelet Count Threshold, in Newly Diagnosed ITP Patients. Blood 2017 130:1041.
- Provan D., Arnold D.M., Bussel J.B. et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019;3(22):3780-3817. doi:10.1182/bloodadvances.2019000812.
11213641/REV/WEB/07.24/0