Представленные ранее результаты открытого рандомизированного мультицентрового исследования RESPONSE-2 3b-фазы продемонстрировали преимущества ингибитора JAK2 руксолитиниба в сравнении с наилучшей доступной терапией (НДТ) у пациентов с неадекватным контролем ИП без спленомегалии, с резистентностью и/или непереносимостью гидроксикарбамида [1]. Первичная конечная точка исследования — контроль уровня гематокрита к 28-й неделе наблюдения — была достигнута у 62% пациентов на терапии руксолитинибом vs 19% пациентов в группе НДТ (95% ДИ 3,43–15,45; p < 0,0001) [1].
Настоящий анализ представляет долгосрочные данные эффективности и безопасности в исследовании RESPONSE-2, по итогам 260 недель исследования [2].
Ключевые выводы исследования
Терапия руксолитинибом обеспечивала устойчивую клиническую эффективность в отношении гематологических параметров на фоне удовлетворительного профиля безопасности в течение 5 лет наблюдения [2].
Дизайн исследования [1–4]
Наблюдалась тенденция к снижению средней суточной дозы руксолитиниба с течением времени в обеих подгруппах терапии руксолитинибом [3].
Динамика средней суточной дозы руксолитиниба
Примечания.
а. Модифицированные критерии ELN.
* Перекрестная группа — пациентам, рандомизированным в группу НДТ, разрешалось переходить на терапию руксолитинибом на 28-й неделе исследования, если им не удавалось достичь первичной конечной точки на НДТ, или после 28-й недели и до 80-й недели, если уровень гематокрита превышал 45%, требовалась флеботомия или отмечались проблемы с переносимостью препарата.
Результаты исследования [2–5]
1. Контроль гематокрита
Эффективность контроля гематокрита на протяжении 5 лет исследования была значимо выше в группе руксолитиниба. Среди пациентов в группе руксолитиниба контроль гематокрита был достигнут у 62% пациентов на 28-й неделе и сохранялся на 5-м году у 22% пациентов [1,2].
А. Доля пациентов с устойчивым контролем гематокрита за период наблюдения
В. Продолжительность контроля гематокрита за период наблюдения
Примечания.
* На момент финального анализа данных медиана длительности контроля гематокрита в группе руксолитиниба не достигнута.
** Данные для пациентов в группе НДТ не представлены ввиду того, что только 8 (3%) из 75 пациентов отвечали на терапию к 80-й неделе исследования.
Медианный уровень гематокрита в группе руксолитиниба поддерживался на уровне < 45% в течение 5-летнего наблюдения, и 69% пациентов не нуждались в флеботомии в течение этого периода времени. Напротив, в группе НДТ медиана гематокрита увеличилась > 45% после рандомизации, и большинству из этих пациентов потребовалась как минимум одна процедура флеботомии. Пациенты перекрестной группы (после перехода на руксолитиниб) также достигли показателя гематокрита ≤ 45%, при этом его уровень снижался с течением времени [2,4].
С. Медиана уровня гематокрита за период наблюдения
2. Необходимость в флеботомии
Частота проведения флеботомий в группе руксолитиниба была в 7 раз ниже (с поправкой на количество пациентов и время воздействия), чем в группе НДТ. Кроме того, меньшая частота флеботомий (на пациента в неделю) наблюдалась при раннем начале приема руксолитиниба в сравнении с отсроченным началом [2,5].
Примечание.
* Необходимость в флеботомии определялась как подтвержденный уровень гематокрита > 45% и ≥ 3 процентных пункта выше исходного уровня или подтвержденный уровень гематокрита > 48%.
3. Снижение выраженности симптомов ИП [2,5]
У 45,2% (28/62) пациентов, принимавших руксолитиниб, отметили ≥ 50% снижение общего балла по шкале опросника MPN-SAF по сравнению с исходным уровнем. В группе НДТ данный показатель отмечен у 15,9% (10/63) пациентов [2,5]:
- разница в группе руксолитиниба vs группа НДТ: 29,3% (95% ДИ 14,0–44,6);
- ОШ ≥ 50% снижения общего бала по шкале MPN-SAF (руксолитиниб/НДТ): 4,36 (95% ДИ 1,88–10,12).
4. Общая выживаемость [2,5]
Терапия руксолитинибом демонстрировала лучшие показатели общей выживаемости по сравнению с НДТ (включая перекрестную группу).
5-летняя выживаемость составила 96% (группа руксолитиниба) vs 91% (группа НДТ) [2,5].
Общая выживаемость к 260-й неделе
Примечания.
* НД — не достигнуто.
Медиана ОВ не была достигнута ни в одной группе.
За период наблюдения произошло несколько смертей, что объяснимо, учитывая большую продолжительность жизни в этой популяции.
5. Уровень аллельной нагрузки JAK2 V617F [2,5]
Терапия руксолитинибом снижала аллельную нагрузку JAK2 V617F на протяжении всего периода наблюдения. Медианное изменение аллельной нагрузки JAK2 V617F составило –14,8% в группе руксолитиниба и –13,5% в перекрестной группе [2,5].
Медиана аллельной нагрузки JAK2 V617F за период исследования
Примечание.
* Данные по НДТ не указаны, ввиду малого числа пациентов к 80-й неделе.
6. Безопасность терапии [2,5]
Профиль безопасности руксолитиниба в течение 5 лет наблюдения соответствовал предыдущим отчетам. При этом не было выявлено новых долгосрочных сигналов безопасности, и только небольшая часть пациентов прекратила прием руксолитиниба до 260-й недели из-за нежелательных явлений (НЯ). Наиболее частыми НЯ (> 5%, частота с поправкой на экспозицию), связанными с руксолитинибом, были анемия, артралгия и увеличение массы тела в группе руксолитиниба, а также анемия и артериальная гипертензия в перекрестной группе.
Частота тромбоэмболий, с поправкой на экспозицию (любой степени), была в ≈ 2,5 раза ниже в группе руксолитиниба, чем в группе НДТ, и в ≈ 2 раза ниже при раннем приеме руксолитиниба, чем при отсроченном начале приема руксолитиниба [2,5].
Примечания.
* ПЛ (пациенто-лет) экспозиция — определяется как сумма экспозиций каждого пациента в днях, деленная на 365,25.
ТЭ — тромбоэмболии.
Выводы
Эффективность
Согласно результатам 5-летнего наблюдения, руксолитиниб демонстрирует:
- надежный контроль гематокрита;
- меньшую частоту флеботомий при раннем назначении руксолитиниба по сравнению с отсроченным приемом руксолитиниба;
- значимое уменьшение выраженности симптомов ИП по сравнению с НДТ.
Безопасность
Профиль безопасности руксолитиниба соответствовал предыдущим отчетам, без каких-либо новых сигналов: меньшая частота ТЭ наблюдалась при применении руксолитиниба в сравнении с НДТ и при раннем vs отсроченном назначении препарата.
Результаты исследования RESPONSE-2, дополняющие все полученные ранее данные, полученные в исследовании RESPONSE у пациентов с ИП со спленомегалией, подтверждают преимущества назначения руксолитиниба широкой группе пациентов с неадекватно контролируемой ИП.
Источники:
- Passamonti F., Palandri F., Griesshammer М., Vannucchi А.М. et al. Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE-2): a randomised, open-label, phase 3b study. Lancet Oncol. 2017;18:88-99.
- Passamonti F., Palandri F., Saydam G. et al. Ruxolitinib versus best available therapy in inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE-2): 5-year follow up of a randomised, phase 3b study. Lancet Haematol 2022; 9: e480–92.
- ClinicalTrials.gov. Accessed April 9, 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02038036
- Passamonti F. et al. Oral and Poster presentation et 60 ASH Annual Meeting and Exposition. December 1-4, 2018. Abstract P1754.
- Passamonti F. et al. Oral and Poster presentation et ASH Annual Meeting and Exposition. December 5-8, 2020. Abstract 2987.
694229/JAK/webpage/8.23/0