Исследования общей выживаемости и частоты тромботических осложнений у больных с истинной полицитемией (ИП)

Результаты исследования

Примечание.

ОР — отношение рисков.

Рисунок 1. Общая выживаемость на сопоставимых группах больных ИП с резистентностью или непереносимостью гидроксикарбамида на терапии руксолитинибом лучше в сравнении с НДТ (метод Каплана–Мейера)¹

Примечание.

ОР — отношение рисков.

Рисунок 2. Риск тромбоза на сопоставимых группах больных ИП с резистентностью или непереносимостью гидроксикарбамида на терапии руксолитинибом ниже в сравнении с НДТ (метод Каплана–Мейера)¹

Исследование безопасности руксолитиниба у больных миелофиброзом (первичный миелофиброз, постполицитемический миелофиброз, посттромбоцитемический миелофиброз)

Пострегистрационное клиническое исследование руксолитиниба проводится в целях дополнительного сбора данных о безопасности и эффективности, расширения показаний к применению, а также выявления нежелательных явлений².

Ключевые выводы исследования²:

Результаты исследования²

Результаты исследования представлены в табл. 2, 3.

Таблица 2 — Характеристики лечения и дозы

Таблица 3 — Нежелательные явления, связанные с приемом препарата

PALANDRI

Исследование проведено с целью оценки значимости сокращения размера селезенки во время терапии руксолитинибом³.

Ключевые выводы исследования:

Результаты исследования

Лучший ответ на терапию, лучшая общая выживаемость получены у больных ранними стадиями в сравнении с продвинутыми стадиями миелофиброза (рис. 3).

Рисунок 3. Результаты исследования PALANDRI

REALISE

Исследование по оценке безопасности и эффективности альтернативного режима дозирования руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом и анемией (гемоглобин < 100 г/л): начальная доза 10 мг дважды в день в течение 12 недель с постепенным повышением суточной дозировки⁴.

Ключевые выводы исследования:

Результаты исследования⁴

Сокращение размеров селезенки к 24-й неделе терапии руксолитинибом с редукцией дозировки наблюдалось в большинстве случаев (табл. 5).

Сокращение размеров селезенки к 24-й неделе терапии руксолитинибом с редукцией дозировки наблюдалось независимо от трансфузионного статуса (табл. 6).

Коррекция дозировки руксолитиниба⁴:

•  
  на 12-й неделе у 10 пациентов доза увеличена до 15 мг дважды в день;
•  
  у 23 пациентов было снижение дозы ≥ 1 или перерыв в терапии, чаще всего из-за НЯ (n = 13).

Улучшение симптомов опухолевой интоксикации на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем отмечалось у 51,1% пациентов⁴.

Ретроспективно проведено секвенирование следующего поколения (NGS) с использованием панели 236 генов. Данные NGS‑анализа доступны для 49/51 пациента.

Тип драйверной мутации (JAK2 (n = 33), CALR (n = 11) и MPL (n = 7)) или тройной негативный вариант (n = 2) не оказывал влияния на ответ на лечение руксолитинибом.

Наиболее часто встречающиеся мутации⁴.

•  
  TET2, ASXL1, U2AF1 и SRSF2 у пациентов с сокращением размера селезенки на ≥ 50% к 24-й неделе (n = 28);
•  
  TP53, FAT1 и ASXL1 у больных, не отвечающих на лечение.

Среднее количество мутаций у одного пациента было 2 (диапазон 1–7).

Выявлено ≥ 3 мутаций:

•  
  у 35,7% (10/28) пациентов с ответом на проводимую терапию;
•  
  у 14,3% (3/21) пациентов, не ответивших на лечение.

Мутационный статус не оказывал влияния на ответ со стороны селезенки, наличия конституциональных симптомов.

Тем не менее была более высокая частота мутации U2AF1 у пациентов, которые изначально были трансфузионно зависимы, по сравнению с пациентами, не зависимыми от переливаний (4/8 (50%) против 3/41 (7,3%) соответственно).

Мутация TP53 выявлена у 6 пациентов. В 5 случаях не было ответа на лечение. Ни один из этих 5 пациентов не завершил 24‑недельный курс лечения, и 3 пациента умерли в течение периода исследования или наблюдения^5,6.

Рисунок 4. Наиболее частые соматические мутации с вероятным/известным значением

Безопасность руксолитиниба в исследовании REALISE

Гематологические НЯ степени 3/4:

•  
  анемия (27,5%);
•  
  тромбоцитопения (13,7%).

Негематологические НЯ, встречающиеся у > 10% пациентов:

•  
  утомляемость (11,8%).

LANDMARK

Исследование проведено с целями:

•  
  оценка понимания диагноза врачами и пациентами;
•  
  сравнение восприятия симптомов врачами и пациентами и осведомленности об имеющихся методах лечения;
•  
  определение степени осознания пациентами симптомов заболевания, функциональных возможностей и потребности в скорейшем начале лечения;
•  
  выявление возможного расхождения представлений врачей и пациентов о возможностях лечения.

Ключевые выводы:

Результаты исследования

Результаты исследования представлены на рис. 5.

Рисунок 5. (А) Инструменты или подходы, используемые врачами для оценки симптомов у больных МПН.

(В) Ответ пациентов на вопрос: «Как врач оценивает симптомы МПН»

Многие пациенты не осознавали, что их симптомы могут быть связаны с МПЗ (рис. 6).

Рисунок 6. Ответы врачей об осведомленности пациентов о симптомах МПН

Восприятие значимости симптомов МПН врачами и пациентами:

•  
  Усталость/утомляемость были одним из наиболее часто зарегистрированных врачами симптомов: 69% при ПМФ, 40% при ИП, 54% при ЭТ.
•  
  Многие пациенты не связывали, что данные симптомы являются следствием МПН: 18% при ПМФ, 25% при ИП, 18% при ЭТ.
•  
  43% врачей указали, что пациенты могли идентифицировать только некоторые из их симптомов как связанные с МПН.

Большая часть участников — 94% врачей и 82% пациентов считают, что симптомы МПЗ снижают качество жизни. 83% врачей сообщили, что даже умеренные симптомы могут оказывать негативное влияние на качество жизни пациентов.

Наряду с высокой распространенностью конституциональных симптомов пациенты сообщили о значительной эмоциональной нагрузке, связанной с их заболеванием: 78% при ПМФ, 59% — ИП, 57% — ЭТ.

Восприятие значимости симптомов МПН врачами и пациентами:

Рисунок 7. Цели лечения МПН по мнению врачей и пациентов

Удовлетворенность общением и восприятием целей:

•  
  28% врачей отметили полное согласие со своими пациентами в отношении целей лечения.
•  
  25% пациентов были недовольны пониманием со стороны врача и поддержкой их целей лечения. Пациенты сообщали, что чувствуют себя хуже, чем врач оценивает их состояние (62% больных ПМФ; 42% ИП; 47% ЭТ).

Рисунок 8. Удовлетворенность общением относительно МПН и целей лечения врачами (А) и пациентами (В)

ROBUST

Конечные точки⁹

Первичной комбинированной конечной точкой являлась эффективность терапии, определявшаяся в качестве пропорции пациентов с уменьшением длины селезенки на ≥ 50% и/или уменьшением на ≥ 50% числа баллов по 7-d модифицированной шкале MF-SAF TSS на неделе 48.

Качество жизни оценивалось с помощью формы оценки симптомов МФ (MAF SAF) исходно и на неделях 4, 12, 24 и 48.

Безопасность и переносимость терапии оценивались посредством мониторинга частоты, длительности и тяжести НЯ.

Результаты исследования⁹

Эффективность

На неделе 48 половина пациентов достигла успеха в лечении по первичной комбинированной конечной точке. Из них 51,7% составили пациенты риска ПРОМ-1, 38,5% — риска ПРОМ-2 и 52,4% — высокого риска. Статистической разницы между группами не наблюдалось (p = 0,599) (рис. 9)⁹.

Рисунок 9. Средняя длина селезенки, см

Снижение длины селезенки на ≥ 50% на неделе 48 было достигнуто у 39,6% пациентов (95% ДИ 25,8–54,7) из всей популяции и 50,0%, 15,4% и 47,6% пациентов с ПРОМ-1, ПРОМ-2 и высокого риска соответственно(рис. 10).

Рисунок 10. Изменение длины селезенки

Улучшение качества жизни ≥ 50% по шкале MF-SAF TSS на неделе 48 было достигнуто у 20,8% пациентов в общей популяции, и в одинаковых пропорциях в каждой из групп ПРОМ-1 — 21,4%, ПРОМ-2 — 23,1%, высокого риска — 19,0% (рис. 11).

Рисунок 11. TSS при последнем посещении. Данные представлены для пациентов с ПРОМ-1 риском (n = 10), ПРОМ-2 риском (n = 11), высоким риском (n = 18)

На неделе 48 средний показатель по шкале MF-SAF TSS во всей популяции снизился с 15,4 до 7,6 (рис. 12)⁹.

Рисунок 12. Среднее изменение от исходного в показалеле MF-SAF TSS

Безопасность⁹

Наиболее частыми гематологическими НЯ являлись:

•  
  Анемия — 45,8%
•  
  Тромбоцитопения — 37,5%

Наиболее частыми негематологическими НЯ являлись:

•  
  Боль в животе — 27,1%
•  
  Носовое кровотечение — 27,1%
•  
  Диарея — 25%
•  
  Ушибы — 22,9%
•  
  Слабость — 22,9%
•  
  Головная боль — 22,9%
•  
  Летаргия — 20,8%

JUMP¹⁰

В открытое глобальное исследование IIIb фазы с расширенным доступом были включены 1144 пациента с первичным и вторичным МФ в возрасте ≥ 18 лет с высоким, ПРОМ-1, ПРОМ-2 риском по IPSS.

Начальные дозы руксолитиниба подбирались на основании исходного числа тромбоцитов: 5 мг 2 р/сут (50 × 10⁹/л до < 100 × 10⁹/л), 15 мг 2 р/сут (100–200 × 10⁹/л) или 20 мг 2 р/сут (> 200 × 10⁹/л ). При недостаточной эффективности дозы могли быть повышены до 25 мг 2 р/cут при адекватных уровнях тромбоцитов и нейтрофилов. Согласно протоколу исследования, при развитии серьезных нежелательных явлений дозы препарата могли быть снижены или временно отменены.

Первичная конечная точка¹⁰

Первичной конечной точкой исследования являлись безопасность, переносимость, оценивавшиеся по частоте, продолжительности и тяжести НЯ.

Дополнительные конечные точки включали:

•  
  Процент пациентов со снижением пальпируемой длины селезенки на ≥ 50%;
•  
  Общее число баллов по шкалам FACT-Lym и FACIT;
•  
  Выживаемость без прогрессирования;
•  
  Выживаемость без трансформации в острый миелоидный лейкоз;
•  
  Общую выживаемость.

Результаты¹⁰

На неделях 24 и 48 снижения пальпируемой длины селезенки ≥ 50% достигли 56,9% и 62,3% пациентов соответственно. Уменьшение длины селезенки на ≥ 50% наблюдалось у большинства пациентов (69,0%) на неделе 48, а у 23% пациентов селезенка не пальпировалась. Пропорции пациентов, достигших снижения длины селезенки на ≥ 50%, на неделе 48 были сопоставимы у пациентов с первичным и вторичным МФ (66,9% vs 71,6% соответственно) (рис. 13).

Рисунок 13. Процент пациентов пациентов, достигших снижения длины селезенки

Безопасность¹⁰

Наиболее частыми гематологическими НЯ являлись:

•  
  Анемия любой степени (56,3%)
•  
  Тромбоцитопения любой степени (42,2%)

Серьезные нежелательные явления наблюдались у 32,3% пациентов.

Наиболее частые негематологические НЯ включали:

•  
  Диарею
•  
  Пирексию
•  
  Слабость
•  
  Астению

Нежелательные явления представлены в таблице 8.

Таблица 8 — Характеристика нежелательных явлений

Список литературы:

• EHA 2018: Ruxolitinib Reduces Risk of Thrombosis, Death in Patients With Polycythemia Vera By The ASCO Post Posted: 6/20/2018 12:25:56 PM Last Updated: 6/20/2018 12:25:56 PM.
• Barraco F., Greil R., Herbrecht R. et al. REAL-WORLD SAFETY DATA FROM A NONINTERVENTIONAL LONG-TERM POSTAUTHORIZATION SAFETY STUDY OF RUXOLITINIB IN MYELOFIBROSIS. EHA Library. BARRACO F. 06/14/19; 266478; PF679.
• Latagliata L. et al. Urability of spleen response affects the outcome of ruxolitinib-treated patients with myelofibrosis: Results from a multicentre study on 284 patients. Leukemia Research 2018, Volume 74, 86-88.
• F. Cervantes et al. SAFETY AND EFFICACY OF RUXOLITINIB (RUX) IN PATIENTS WITH MYELOFIBROSIS (MF) AND ANEMIA (HB <10 G/DL): RESULTS AT WEEK (WK) 24 OF THE REALISE TRIAL. EHA Library. Cervantes F. 06/15/19; 267082; PS1465.
• Li B. et al. Genes Chromosomes Cancer.2018.
• H.K. Al-Ali et al. Baseline Mutational Status of Patients with Myelofibrosis and Anemia in the Realise Trial and Impact on Outcome. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 2952. https://doi.org/10.1182/blood-2019-124739
• R. Mesa et al. Myeloproliferative neoplasms (MPNs) have a significant impact on patients' overall health and productivity: The MPN Landmark survey BMC Cancer 2016 16(1):167 DOI: 10.1186/s12885-016-2208-2
• Claire N. Harrison et al. The impact of myeloproliferative neoplasms (MPNs) on patient quality of life and productivity: results from the international MPN Landmark survey. Ann Hematol. 2017; 96(10): 1653–1665. doi: 10.1007/s00277-017-3082-y
• A. J. Mead et al. Response to ruxolitinib in patients with intermediate‐1–, intermediate‐2–, and high‐risk myelofibrosis: results of the UK ROBUST Trial. BJH. 2015 Volume170 (1): 29-39.
• H. Kathrin Al-Ali, M. Griesshammer, P. le Coutre et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, single-arm phase 3b expanded-access study in patients with myelofibrosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. Haematologica. 2016;101(9):1065-73. doi: 10.3324/haematol.2016.143677

732635/JAK/webpage/10.23/0