Обзор исследования RESPONSE

Рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности ингибитора JAK2 руксолитиниба (INC424) в сравнении с наилучшей доступной терапией у пациентов с истинной полицитемией (ИП) с резистентностью и/или непереносимостью гидроксикарбамида^1–3.

Ключевые выводы исследования

Терапия руксолитинибом:

•  
  обеспечивает эффективный и длительный контроль гематокрита и сокращение размеров селезенки;
•  
  позволяет эффективно контролировать симптомы опухолевой интоксикации^1–3.

Роль мутаций JAK2^1–3

•  
  При мутациях JAK2 гиперактивация сигнального пути JAK/STAT в стволовых кроветворных клетках приводит к их неконтролируемой пролиферации и дифференцировке.
•  
  Неконтролируемое деление — причина избыточного развития всех ростков кроветворения (панмиелоза).
•  
  Известны семейные случаи МПЗ, при которых риск развития полицитемии повышается в 5–7 раз.
•  
  Руксолитиниб — ингибитор JAK2, его терапевтический эффект достигается за счет подавления пролиферации опухолевых клеток и снижения продукции различных цитокинов.

JAK2 — янус-киназа II типа; STAT — сигнальный белок и активатор транскрипции.

Руксолитиниб — терапевтическая опция для больных с резистентностью/непереносимостью гидроксимочевины^3–5

•  
  Рекомендуемая стартовая доза зависит от уровня тромбоцитов: 10 мг два раза в сутки.
•  
  Максимальная доза: 25 мг два раза в сутки.

Коррекция дозы по результатам оценки анализов крови⁴

RESPONSE: открытое рандомизированное исследование III фазы³

Примечание.

ЛДТ — лучшая доступная терапия.

Ключевые критерии включения³

•  
  Подтвержденный диагноз ИП.
•  
  Наилучший эффект флеботомии достигается среди пациентов низкого риска на ранних стадиях болезни:

  •  
    ≥ 2 флеботомии с интервалом ≥ 4 недель в течение 24 недель до скрининга;
  •  
    ≥ 1 флеботомия в течение 16 скрининга, если уровень гематокрита на момент скрининга > 45%;
  •  
    Спленомегалия ≥ 450 см³ по данным МРТ или КТ.

Ключевые критерии исключения³

•  
  Нарушение функции печени⁶.
•  
  Значимая инфекция, требующая лечения⁶.
•  
  Активное злокачественное заболевание в предшествующие 5 лет (исключая некоторые виды рака кожи)⁶.
•  
  Клинически значимая болезнь сердца⁷.

Первичная конечная точка³

• Контроль гематокрита и ответ со стороны селезенки на 32-й неделе.

  •  
    Контроль гематокрита: отсутствие флеботомий с 8-й по 32-ю неделю, ≥ 1 флеботомия до 8-й недели.
  •  
    Ответ селезенки на лечение: уменьшение объема селезенки ≥ 35% по данным МРТ на 32-й неделе.

Характеристики исследуемой популяции (n = 222)

Комбинированная первичная конечная точка^5,8

77% пациентов, получавших руксолитиниб, достигли ≥ 1 компонента первичной конечной точки.

Гематологический ответ^5,8

Значимо большее число пациентов, получавших руксолитиниб, достигло полного гематологического ответа^a в сравнении с пациентами из группы ЛДТ⁵.

У 88,5% пациентов, достигших полного гематологического ответа на 32-й неделе, ответ сохранялся до 48-й недели⁸.

• ^а

  Полный гематологический ответ: отсутствие потребности в проведении флеботомии с 8-й по 32-ю неделю исследования, не более одной флеботомии с момента рандомизации до 8-й недели; число тромбоцитов ≤ 400 × 10⁹/л на 32-й неделе; лейкоциты ≤ 10 × 10⁹/л на 32-й неделе.

Ответ по уровню гематокрита

Примечание.

RUX — руксолитиниб; NA — недоступно.

Ответ по уровню гематокрита: отсутствие потребности в проведении флеботомии с 8-й по 32-ю неделю исследования, не более одной флеботомии с момента рандомизации до 8-й недели.

Среди пациентов группы RUX, достигших ответа в отношении гематокрита, медиана потребности во флеботомии не достигнута.

Уровень лейкоцитов (р = 0,0198), начальная аллельная нагрузка JAK2^V617F (p = 0,0159) и группа терапии (RUX vs ЛДТ; р < 0,0001) стали предикторами ответа по гематокриту.

Примечание.

Ответ по уроню гематокрита: отсутствие потребности в проведении флеботомии с 8-й по 32-ю неделю исследования, не более одной флеботомии с момента рандомизации до 8-й недели.

Объем селезенки и аллельная нагрузка JAK2^V617F снижались независимо от ответа по гематокриту.

На фоне терапии руксолитинибом 71,8% пациентов достигли уменьшения размеров селезенки^5,8

Уменьшение аллельной нагрузки JAK2^V617F

Около 30% пациентов с ИП могут достичь снижения уровня аллельной нагрузки JAK2^V617F на фоне терапии руксолитинибом, в некоторых случаях снижение сохраняется до 208-й недели.

У 22% пациентов группы кроссовер также отметили снижение аллельной нагрузки JAK2^V617F.

Снижение выраженности симптомов^5,11

У 49% пациентов, принимавших руксолитиниб, отметили ≥ 50% снижение общего балла по шкале оценки симптомов опросника MPN-SAF¹*.

Качество жизни пациентов

Изменения гематологических показателей^3,10

Контроль гематокрита

Контроля над уровнем гематокрита на 32-й неделе удалось достичь у большего числа пациентов, получавших руксолитиниб, в сравнении с группой ЛДТ вне зависимости от начального размера селезенки.

Гематокрит среди большинства пациентов группы RUX достигал уровня < 45% вне зависимости от начального значения и оставался таковым в течение длительного времени.

Среди больных группы ЛДТ в среднем отмечено ухудшение контроля над гематокритом.

Пунктирная линия на 32-й неделе показывает самое раннее время, когда больные могли перейти на лечение RUX. Данные пациентов после смены терапии в группе ЛДТ исключены.

Негематологическая токсичность^3,10,11

Негематологические НЯ на 32-й неделе

Примечание.

Включены НЯ, развившиеся у ≥ 10% пациентов в любой из групп.

Один пациент из группы ЛДТ отозвал согласие на участие в исследовании и не получал терапию.

Ответ на терапию через 5 лет наблюдения^3,10,11

•  
  Среди пациентов, достигших первичного ответа, ответ сохранялся у 74% больных на неделе 224-й. Медиана длительности первичного ответа не была достигнута.
•  
  Около 65%, получавших руксолитиниб, завершили участие в исследовании в соответствии с протоколом, лишь 15% больных выбыли из исследования в связи с НЯ.

Гематологическая токсичность при длительном наблюдении^3,10,11

•  
  Тромбоэмболии в анамнезе:

  •  
    Руксолитиниб: 35,5%.
  •  
    ЛДТ: 29,5%.
•  
  Самым распространенным гематологическим НЯ стала анемия, длительность НЯ с учетом длительности лечения составила:

  •  
    Анемия: 8,9 vs 8,8 vs 5,4 на 100 пациенто-лет в группе руксолитиниба, кроссовера и ЛДТ соответственно. Большинство случаев анемии характеризовались легкой и средней тяжестью.
  •  
    Тромбоцитопения: 4,4 vs 1,2 vs 16,3 на 100 пациенто-лет в группах руксолитиниба, кроссовера, ЛДТ.
•  
  В группе руксолитиниба отмечено меньшее число тромбоэмболий в сравнении с группой ЛДТ.

Негематологическая токсичность при длительном наблюдении^3,10,11

Выводы^3,10,11

Эффективность

Среди пациентов с ИП, у которых развилась резистентность или непереносимость ГМ, руксолитиниб продемонстрировал преимущества перед ЛДТ в следующем:

•  
  Контроль гематокрита без флеботомии.
•  
  Индукция полной гематологической ремиссии.
•  
  Уменьшение объема селезенки.
•  
  Уменьшение выраженности симптомов.

Ответ на руксолитиниб был длительным при низкой частоте тромбоэмболий.

Прогнозируемая пятилетняя ОВ составила 91,9% в группе руксолитиниба в сравнении с 91,0% в группе ЛДТ (ОР 0,95, 95% ДИ 0,38–2,41).

•  
  Объединено с 86% (98/112) группы кроссовера на 32-й неделе или позднее.

Безопасность

Терапия руксолитинибом хорошо переносится:

•  
  При длительном лечении руксолитинибом частота НЯ не увеличилась.

В сравнении с полученными ранее данными из исследования COMFORT (ПМФ).

•  
  Среди пациентов с ИП отметили меньшую частоту цитопений.

• Jakafi Prescribing Information. Wilmington, DE: Incyte Corporation.
• Kiladjian J-J, Zachee P, Hino M, et al. Long-term efficacy and safety of ruxolitinib versus best available therapy in polycythaemia vera (RESPONSE): 5-year follow up of a phase 3 study [published online ahead of print January 23, 2020]. Lancet Haematol. doi.org/10.1016/S2352-3026(19)30207-8.
• Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med. 2015;372(5):426-435.
• ГРЛС. Инструкция к применению лекарственного препарата Джакави®. Регистрационное удостоверение № ЛП-002028.
• Landgren O, et al. Blood. 2008;112:2199-204.
• NCT01243944. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01243944
• Data on file. RESPONSE Protocol (CINC424B2301) 2014.
• Data on file. JAKAVI (ruxolitinib) Core Data Sheet: Version 2.2. October 2016. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland.
• Verstovsek S, et al. Poster presentation at ASH Annual Congress, 7-10 Dec 2019, [2947].
• Vannucchi, et al. Oral presentation at EHA Annual Congress; June 9-12, 2016. Abstract S454.
• Vannucchi AM, et al. Presentation at EHA 2014. Haematologica. 2014;99:abstract LB2436.
• Messa RA, et al. Leuk Res. 2009;33:1199-203.
• EORTC QLQ -C30 Scoring Manual. Available from: www.еоrtc.be/qol/files/SCManualQLQ-C30.pdf. Last updated 2001.

732635/JAK/webpage/10.23/0