Реакция «трансплантат против хозяина»: общие сведения

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — это иммунная реакция, возникающая после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), при которой иммунные клетки донора атакуют чужеродные для них здоровые клетки реципиента («хозяина»). Донорские Т-клетки реагируют на белки клеток реципиента, главным образом на антигены лейкоцитов человека (HLA-антигены) [1]. Эти антигены экспрессируются почти во всех ядросодержащих или гемопоэтических клетках. РТПХ ассоциирована с увеличением уровней провоспалительных факторов (фактора некроза опухолей-α, интерлейкинов-1β, -6, интерферона-γ и др.) [2]. Эти провоспалительные факторы способствуют активации и пролиферации эффекторных Т-клеток [2,3].

РТПХ является главной причиной осложнений алло-ТГСК, возникающей почти у каждого второго пациента после проведения трансплантации [1,4]. Уровень смертности по причине РТПХ после алло-ТГСК довольно высок и составляет около 15–16% [5]. Пациенты с РТПХ требуют повторной госпитализации, что приводит к увеличению нагрузки на систему здравоохранения. Профилактика и эффективная терапия осложнений алло-ТГСК могут улучшить клинические исходы у пациентов с сопутствующим снижением затрат на лечение [6].

РТПХ может проявиться в острой или хронической форме. Острая РТПХ развивается обычно в течение 100 дней после алло-ТГСК, однако может отмечаться и спустя 100 дней (острая РТПХ с поздним началом) [7]. При острой РТПХ поражаются кожа, желудочно-кишечный тракт и печень, а длительная выживаемость (> 2 лет) составляет от 5% до 30% среди пациентов с тяжелой острой РТПХ [8]. При хронической РТПХ количество поражаемых органов и систем увеличивается: РТПХ затрагивает кожу (включая волосистую часть головы и тела, ногти), ротовую полость, гениталии, желудочно-кишечный тракт, легкие, мышцы и фасции, суставы, глаза, печень, гемопоэз и др. Хроническая РТПХ обычно возникает в течение 3 лет после проведения алло-ТГСК [9], а смертность в течение 5 лет без рецидивирования составляет 29% [10].

Как лечат РТПХ?

Способ лечения РТПХ зависит от ряда факторов [11]:

• Острое или хроническое течение;
• Тяжесть симптомов;
• Поражение органов и систем;
• Исходные характеристики: возраст, сопутствующие заболевания, ответ организма на другие виды лечения, ответ иммунной системы с течением времени.

Важно фиксировать все симптомы и клинические проявления состояния, так как РТПХ — это очень серьезное и потенциально опасное осложнение, но в то же время РТПХ может протекать относительно легко. В целом пациенту может быть предложено три опции: наблюдение (в легких случаях), местное лечение (различные мази, кремы и капли), а также системная иммуносупрессивная терапия, которая направлена на лечение всего организма.

Как лечат острую РТПХ?

Выбор варианта лечения зависит от тяжести состояния пациента. Так, терапия может не понадобиться в случае легкого течения, однако более тяжелые случаи острой РТПХ требуют лечения [12].

Лечение острой РТПХ основано на лекарствах, которые снижают интенсивность иммунного ответа организма и уменьшают количество иммунных клеток. Наиболее распространенными компонентами лекарственных препаратов, применяемых при острой РТПХ, являются кортикостероиды. Еще одним частым компонентом препаратов является циклоспорин — этот препарат способствует уменьшению количества патологических иммунных клеток. Однако в ряде случаев кортикостероидов и циклоспорина бывает недостаточно. В этой ситуации врач может предложить иные препараты или другие методы лечения, например экстракорпоральный фотоферез.

Лечение острой РТПХ также включает в себя изменения образа жизни:

• Использование гипоаллергенных средств для ухода за кожей;
• Ношение хлопчатобумажной одежды;
• Использование теплой, а не горячей воды в душе;
• Обильное питье;
• Прием противорвотных препаратов, а также препаратов от боли;
• Отказ от приема некоторых препаратов (в случае поражения печени).

Как лечат хроническую РТПХ?

Терапия хронической РТПХ также зависит от того, насколько тяжело состояние пациента [13], обычно она тоже включает кортикостероиды и циклоспорин. При отсутствии контроля состояния пациенту могут быть предложены другие иммуносупрессивные препараты.

Кроме того, во время лечения следует придерживаться определенных правил, которые могут облегчить состояние:

• Использовать увлажняющие средства для облегчения зуда;
• Носить хлопчатобумажную одежду;
• Стараться не перегреваться и не переохлаждаться;
• Не тереть кожу;
• Защищать кожу от солнца с помощью солнцезащитных средств;
• Пить много воды;
• Вести себя осторожнее с целью профилактики инфекционных заболеваний;
• Выполнять определенные физические упражнения для профилактики проблем с суставами в соответствии с программой реабилитации.

Каков прогноз при РТПХ?

У пациентов с острой РТПХ IV (очень тяжелой) степени наблюдаются относительно высокие показатели смертности, в то же время ответ на лечение имеет важное прогностическое значение для пациентов с острой РТПХ II–IV степеней. Так, у пациентов без ответа на проводимое лечение или с прогрессированием состояния уровень смертности может достигать 75% по сравнению с 20–25% смертности у пациентов с полным ответом на лечение [14].

При хронической РТПХ смертность повышена у пациентов с распространенным заболеванием с прогрессирующим началом, снижением уровня тромбоцитов, а также в случае несовпадения HLA между донором и реципиентом. Общая выживаемость при хронической РТПХ составляет 42%, но у пациентов с прогрессирующим началом хронической РТПХ она составляет только 10% [15].

В целом прогнозы по излечению РТПХ зависят от ее степени, однако даже при очень тяжелой степени есть клинические случаи полного выздоровления.

Руксолитиниб при острой РТПХ

В случаях, когда пациент не отвечает на первоначальное лечение кортикостероидами, ему могут быть предложены иные лекарственные препараты. В то же время необходимо учитывать, что каждый второй пациент с РТПХ сталкивается с невосприимчивостью к терапии кортикостероидами или зависимостью от них [16–19]. При этом у пациентов с такой невосприимчивостью риски смертности увеличиваются [19]. В таких случаях одной из терапевтических опций является руксолитиниб.

В исследовании REACH2 руксолитиниб обеспечил статистически значимое улучшение ответа на лечение, выживаемости и качества жизни (рис. 1, 2) [19,20]. Так, на 28 день лечения наилучший общий ответ в группе руксолитиниба был достигнут у 6 из 10 пациентов, тогда как в группе сравнения — только у 4 из 10. При этом у большинства пациентов, получавших руксолитиниб и достигших ответа на лечение, наблюдался полный ответ. Через 56 дней после начала лечения у пациентов, получавших руксолитиниб, частота общего ответа была примерно в два раза выше, чем в группе сравнения.

Руксолитиниб при хронической РТПХ

Различия между острой и хронической РТПХ определены нечетко, в связи с чем у некоторых пациентов могут присутствовать признаки обеих форм РТПХ [1]. При этом до 85% пациентов с острой РТПХ II–IV степеней тяжести могут страдать в том числе от хронической РТПХ [21]. В связи с этим важно, чтобы препараты, применяемые для лечения пациентов, были эффективны в отношении клинических проявлений обеих форм РТПХ.

В исследовании REACH3 руксолитиниб обеспечил статистически значимое улучшение ответа на лечение, снижение выраженности симптомов и повышение выживаемости без неудачи терапии. Так, к 24 неделе лечения общего ответа на лечение достигла половина пациентов в группе руксолитиниба и только каждый четвертый в группе сравнения (50% против 26% соответственно) [21]. Терапия руксолитинибом привела к улучшению общего ответа на 16% по сравнению с наилучшей доступной терапией [21].

Терапия руксолитинибом приводила к улучшению общего ответа на 16%

Рисунок 3. Повышение частоты наилучшего общего ответа в исследовании REACH3 [21]

При применении руксолитиниба наблюдался более выраженный ответ со стороны разных систем органов-мишеней для РТПХ, что критически важно для пациентов, у которых могут развиваться мультисистемные проявления РТПХ (рис. 4) [21].

Примечание.

Чем выше балл, тем выше ответ.

Рисунок 4. Ответ на терапию руксолитинибом со стороны органов на 24 неделе в исследовании REACH3 [21]

Источники:

1. Ferrara J.L., Levine J.E., Reddy P., Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet 2009;373:1550—61. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60237-3
2. Spoerl S., Mathew N.R., Bscheider M., Schmitt-Graeff A., Chen S., Mueller T. et al. Activity of therapeutic JAK 1/2 blockade in graft-versus-host disease. Blood 2014;123:3832—42. https://doi.org/10.1182/BLOOD-2013-12-543736
3. Spoerl S., Maas-Bauer K., Verbeek M., Apostolova P., Illert A.L., Mathew N. et al. Response to JAK 1/2 Inhibition in Patients with Corticosteroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease. Blood 2014;124:3934—3934. https://doi.org/10.1182/BLOOD.V124.21.3934.3934
4. Jaglowski S.M., Devine S.M. Graft-versus-host disease: why have we not made more progress? Curr Opin Hematol 2014;21:141—7. https://journals.lww.com/co-hematology/Abstract/2014/03000/Graft_versus_...
5. D’Souza A., Fretham C., Lee S.J., Arora M., Brunner J., Chhabra S. et al. Current Use of and Trends in Hematopoietic Cell Transplantation in the United States. Biol Blood Marrow Transplant 2020;26:e177—82. https://www.astctjournal.org/article/S1083-8791(20)30225-1/fulltext
6. Khera N., Zeliadt S.B., Lee S.J. Economics of hematopoietic cell transplantation. Blood 2012;120:1545—51. https://ashpublications.org/blood/article/120/8/1545/30799/Economics-of-...
7. Jagasia M.H., Greinix H.T., Arora M., Williams K.M., Wolff D., Cowen E.W. et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21:389-401.e1. https://www.astctjournal.org/article/S1083-8791(14)01378-0/fulltext
8. Cahn J.Y., Klein J.P., Lee S.J., Milpied N., Blaise D., Antin J.H. et al. Prospective evaluation of 2 acute graft-versus-host (GVHD) grading systems: a joint Société Française de Greffe de Moëlle et Thérapie Cellulaire (SFGM-TC), Dana Farber Cancer Institute (DFCI), and International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) prospective study. Blood 2005;106:1495—500. https://ashpublications.org/blood/article/106/4/1495/21578/Prospective-e...
9. Filipovich A.H., Weisdorf D., Pavletic S., Socie G., Wingard J.R., Lee S.J. et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:945—56. https://www.astctjournal.org/article/S1083-8791(05)00631-2/fulltext
10. Graft Versus Host Disease (GvHD): What it is, Symptoms, Treatment n.d. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/10255-graft-vs-host-disea... (accessed April 28, 2022).
11. Treatment for acute GvHD | Coping physically | Cancer Research UK n.d. https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/coping/physically/gvhd/tre... (accessed April 28, 2022).
12. Treatment for chronic GvHD | Coping physically | Cancer Research UK n.d. https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/coping/physically/gvhd/tre... (accessed April 28, 2022).
13. Deeg H., Henslee-Downey P. Management of acute graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 1990;6:1—8.
14. Jacobsohn D., Chan G., Chen A. Current Advances in the Treatment of Acute and Chronic Graft-versus-Host Disease. Blood and Marrow Transplantation Reviews 2007;17:4—14.
15. Axt L., Naumann A., Toennies J., Haen S.P., Vogel W., Schneidawind D. et al. Retrospective single center analysis of outcome, risk factors and therapy in steroid refractory graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2019;54:1805—14. https://www.nature.com/articles/s41409-019-0544-y
16. Dignan F.L., Clark A., Amrolia P., Cornish J., Jackson G., Mahendra P. et al. Diagnosis and management of acute graft-versus-host disease. Br J Haematol 2012;158:30—45. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2141.2012.09129.x
17. Zeiser R., von Bubnoff N., Butler J., Mohty M., Niederwieser D., Or R. et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. New England Journal of Medicine 2020;382:1800—10. https://doi.org/10.1056/NEJMOA1917635/SUPPL_FILE/NEJMOA1917635_DATA-SHAR...
18. Westin J.R., Saliba R.M., De Lima M., Alousi A., Hosing C., Qazilbash M.H. et al. Steroid-Refractory Acute GVHD: Predictors and Outcomes. Adv Hematol 2011;2011. https://www.hindawi.com/journals/ah/2011/601953/
19. Mohty M., on behalf of the REACH2 Study Group. Ruxolitinib vs Best Available Therapy in Patients with Steroid-Refractory Acute Graft-vs-Host Disease: 6-Month Follow-Up From the Randomized, Phase 3 REACH2 Study n.d.
20. Ratanatharathorn V., Ayash L., Lazarus H.M., Fu J., Uberti J.P. Chronic graft-versus-host disease: clinical manifestation and therapy. Bone Marrow Transplant 2001;28:121—9. https://www.nature.com/articles/1703111
21. Zeiser R., Polverelli N., Ram R., Hashmi S.K., Chakraverty R., Middeke J.M. et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease. New England Journal of Medicine 2021;385:228—38. https://doi.org/10.1056/NEJMOA2033122/SUPPL_FILE/NEJMOA2033122_DATA-SHAR...