Оптимизация ведения пациента с аГУС: есть ли перспективы таблетированных препаратов?

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — это клинический синдром, характеризующийся прогрессирующей почечной недостаточностью и включающий разные заболевания, такие как типичный ГУС, вызванный инфекцией STEC, и атипичный ГУС (аГУС). ГУС определяется по трем основным признакам: неиммунной микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и повреждению жизненно важных органов, в основном почек^1–3.

аГУС — это редкая, жизнеугрожающая форма тромботической микроангиопатии. Его развитие связано с нарушением регуляции альтернативного пути активации комплемента из-за генетических аномалий и (или) приобретенных антител к регуляторным белкам комплемента. Гемолиз и тромботическая микроангиопатия являются универсальными признаками аГУС; у 20% пациентов отмечаются внепочечные проявления^3–6.
аГУС — это ультраорфанное заболевание с приблизительной оценкой заболеваемости от 0,5 до 2 случаев на миллион в год. Доля пациентов с дефектом комплемента остается неопределенной^7–9.

icon-america.png

США: ~2 случая на миллион в год^{10, 11}.

2-icon-europe.png

Европа: ~0,11—0,42 случая на миллион в год^12–14.

3-icon-japan.png

Япония: ~100—200 случаев на миллион¹⁵.

аГУС возникает после повреждения эндотелиальных клеток вследствие нарушения контроля активности комплемента на поверхности эндотелия. Этот процесс сопровождается образованием тромбов, гибелью и лизисом клеток мезангия. Хроническая фаза репарации приводит к образованию внеклеточного матрикса (ВКМ) новообразованными эндотелиальными клетками, что приводит к утолщению двойных контуров базальной мембраны клубочков (БМК)^{1, 16—18}.

Роль системы комплемента в патогенезе аГУС¹⁸.

Роль системы комплемента в патогенезе аГУС.png

1-icon-scull.png

При неверно установленном диагнозе или некорректном лечении аГУС крайне высоки риски смертности¹⁹.

2-icon-liver-warning.png

У 56% взрослых появляется почечная недостаточность в первый год после начала заболевания¹³.

3-icon-people.png

У взрослых встречается чаще, чем у детей (46% по сравнению с 16%), аГУС прогрессирует до почечной недостаточности после первого эпизода¹³.

4-icon-kids.png

У детей частота смертности через 1 год выше, чем у взрослых (6,7% по сравнению с 0,8%)¹³.

5-icon-recedive.png

Рецидив заболевания у ~50% пациентов возникает после трансплантации почки²⁰.

Появление аГУС может быть идиопатическим или вызванным различными факторами. Инфекции дыхательных путей и диарея могут часто являться провоцирующими факторами^{13, 19}.

В 20—30% случаев диарея у детей, не связанная с шига-токсином, может предшествовать развитию аГУС. Симптомы, как правило, крайне разнообразны: усталость, бледность, нарушения питания, рвота, одышка и отеки^{6, 19, 20}.

Клинические признаки аГУС^{13, 19, 21}:

1-kidneys-icon.png

Почки: почечная недостаточность, олигурия.

2-icon-brain.png

Поражение нервной системы.

3-icon-lungs.png

Легочное кровотечение или отек.

4-icon-microbes.png

Дистальная гангрена.

5-icon-heart.png

Сердечно-сосудистая система: сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда.

6-icon-gut.png

Желудочно-кишечный тракт: боль в животе, тошнота/рвота и кишечное кровотечение, панкреатит.

аГУС — системная ТМА, затрагивающая не только почки, но и другие жизненно важные органы: головной мозг, сердце, легкие, пищеварительный тракт, орган зрения, кожу и др.²⁹

• Экстраренальные проявления наблюдаются у 20—30% пациентов, причем две трети из них сталкиваются с поражением более чем одного органа, помимо почек²⁹.
• Многие пациенты с аГУС испытывают значительные периферические и полостные отеки, вызванные воздействием анафилотоксинов С3а и С5а, образующихся при активации АПК и усиливающих сосудистую проницаемость через освобождение гистамина²⁹.
• Большинство пациентов с аГУС характеризуются тромбоцитопенией (менее 150 000/мм³ или снижение числа тромбоцитов более чем на 25% от исходного), неиммунной МАГА (гемоглобин менее 100 г/л) и ОПП²⁹.
• Артериальная гипертония вследствие перегрузки объемом в случае олиго/анурии и (или) гиперренинемии вследствие ишемии ткани почек, обусловленной ТМА²⁹.
• Почти у половины пациентов с аГУС возникают проблемы с ЦНС, включая сонливость, раздражительность, судороги, нарушения зрения, гемипарез или гемиплегию, а также состояния от ступора до комы²⁹.
• У 40% пациентов развивается ТМА миокарда, характеризующаяся дилатационной кардиомиопатией с симптомами острой сердечной недостаточности, острым инфарктом миокарда, тяжелыми нарушениями ритма и проводимости, что может привести к внезапной смерти²⁹.
• Поражения ЖКТ выявляются примерно у 30% пациентов с аГУС. Они могут проявляться в виде диареи, тошноты, рвоты и возможного развития абдоминального болевого синдрома. Также возможно появление острого панкреатита с характерными признаками вплоть до панкреонекроза²⁹.
• У взрослых пациентов в редких случаях проявляется поражение кожи в виде обширных очагов некроза или дигитальной ишемической гангрены, приводящей к ампутации пальцев рук и ног²⁹.
• При акушерском аГУС примерно у 5% пациентов возможно развитие полиорганной недостаточности, вызванной генерализацией ТМА и вовлечением сосудов микроциркуляторного русла жизненно важных органов²⁹.

Выявление патогенных мутаций и аномалий в альтернативном пути активации комплемента подтверждает диагноз аГУС^{6, 19}. Несмотря на то что генетическое тестирование не является обязательным для экстренной диагностики аГУС, оно может улучшить прогностическую ценность результатов и дополнить информацию о долгосрочном лечении²³. Хотя биопсия почек может выявить ТМА, она необязательна для установления диагноза и часто недоступна на диагностическом этапе^{6, 17}.

Краткий алгоритм диагностики аГУС: исключение других причин ТМА²²:

Краткий алгоритм диагностики аГУС исключение других причин ТМА.png

• Лечение, направленное на систему комплемента, включая ингибиторы С5 (экулизумаб и равулизумаб), является стандартом для аГУС²⁴. Однако такая терапия сопряжена с высоким риском инфекций, отсутствием консенсуса относительно оптимальной длительности и высокой частотой рецидивов после прекращения (до 30%)⁶. Ингибиторы С5 требуют внутривенного введения каждые две недели, что также создает финансовую и лечебную нагрузку на пациента^{25, 26}.
• Применение плазмотерапии, представленной в виде плазмообмена, рекомендуется в качестве первичной терапии для всех пациентов с подозрением на аГУС или рецидивом заболевания в ожидании результатов обследования на STEC-ГУС и определения уровня ADAMTS13. Это направлено на уменьшение тяжести жизнеугрожающих проявлений болезни. При отсутствии доступа к плазмообмену или невозможности его проведения немедленно для пациентов с подозрением на аГУС рекомендуется применение плазмотерапии в форме трансфузии свежезамороженной плазмы²⁹. Но у данного метода существуют свои недостатки: ограниченная эффективность, отсутствие лечения основного заболевания, риски, связанные с катетером, анафилактические реакции, гиперволемия и повышенное АД^{6, 24}.
• Поддерживающая терапия аГУС может включать: иАПФ/БРА для контроля АГ, волемический контроль, переливание эритроцитов при анемии и лечение инфекций^{23, 24}.
• При развитии аГУС может потребоваться диализ, а при почечной недостаточности — трансплантация почки.

Алгоритм ведения пациента с атипичным гемолитико-уремическим синдромом²⁹:

Алгоритм ведения пациента с атипичным гемолитико-уремическим синдромом.png

Прогностические факторы риска ухудшения ХБП при аГУС через 1 год^{7, 13, 28}:

1-kidneys-icon.png

Низкая функция почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

icon-pressure.png

Высокое артериальное давление.

4-icon-microbes.png

Небольшое снижение тромбоцитов.

icon-dna.png

Генетические факторы риска, такие как мутации в генах CFH и MCP, влияют на прогнозирование выживаемости и исходы почечной функции. По данным исследования уровень мутаций в гене CFH, кодирующем фактор комплемента Н, выше как у детей (63%) так и у взрослых (68%), в то время как мутации MCP были менее распространены у детей (17%) по сравнению со взрослыми (63%). У пациентов с мутациями в CFH прогрессирование до почечной недостаточности происходило быстрее, чем у тех, у кого были мутации в MCP.

Совокупные оценки по методу Каплана — Мейера для доли пациентов без почечной недостаточности или смертельного исхода в зависимости от возраста начала заболевания¹³.

Число пациентов с аГУС в группе риска.png

Выживаемость почек значительно лучше у пациентов с ранним началом заболевания, чем у больных с поздней манифестацией аГУС. Дебют аГУС во взрослом возрасте имеет, как правило, более плохой прогноз¹³.

Переход от инъекционной терапии аГУС к таблетированной — это важный шаг для пациентов, особенно для тех, кто испытывает трудности с регулярными госпитализациями. Люди, занятые работой или заботой о грудничках (акушерский аГУС), а также проживающие в отдаленных районах, сталкиваются с трудностями в доступе к медицинским услугам. Возможность перейти на таблетированное лечение была бы весьма ценной для данных категорий пациентов, однако на данный момент такая альтернатива, к сожалению, недоступна.

Group 24061345.png

• ГУС — гемолитико-уремический синдром;
• аГУС — атипичный гемолитико-уремический синдром;
• STEC — шига-токсин продуцирующая E.coli;
• ВКМ — внеклеточный матрикс;
• БМК — базальная мембрана клубочков;
• ЭК — эндотелиальная клетка;
• АПК — альтернативный путь комплемента;
• ТМА — тромботическая микроангиопатия;
• МАГА — микроангиопатическая гемолитическая анемия;
• ЦНС — центральная нервная система;
• ЛДГ — лактатдегидрогеназа;
• ADAMTS13 — металлопротеаза, расщепляющая сверхкрупные мультимеры фактора Виллебранда;
• ТТП — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
• АД — артериальное давление;
• иАПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента;
• БРА — блокатор рецепторов ангиотензина;
• ХБП — хроническая болезнь почек;
• ОПП — острое повреждение почек;
• рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации.

1. Fakhouri F et al, Lancet. 2017;390:681–96.
2. Raina R et al, Ther Apher Dial. 2019; 23:4–21.
3. Schaefer F et al, Kidney Int. 2018;94:408–18.  
4. Norris M, Remuzzi G, N Engl J Med. 2009;361:1676–87.
5. Goodship THJ, et al, Kidney Int. 2017;91(3):539–551.
6. Dixon BP, et al, Pediatr Clin N Am. 2018;65(3):509–525.
7. Schaefer F, et al, Kidney Int. 2018;94(2):408–418.
8. Loirat C, Frémeaux–Bacchi V, Orphanet J. Rare Dis. 2011;6:60.
9. Kavanagh D, Semin Nephrol. 2013;33:508–30.
10. Constantinescu AR, Am J Kidney Dis. 2004;43:976–82.
11. Maga TK et al, Hum Mutat. 2010;31:E1445–460.
12. Campistol JM et al, Nefrologia. 2013;33:27–45.
13. Fremeaux–Bacchi V et al, Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8:554–62.
14. Sheerin NS et al, QJM: In J Med. 2016;109:27–33.
15. Yoshida Y et al, Ren Replace Ther. 2017;3:5.
16. Noris M, Remuzzi G, N Engl J Med. 2009;361:1676–87.
17. Sethi S, et al, Semin Thromb Hemost. 2014;40:416–21.
18. Zipfel PF, et al, J Am Soc Nephrol. 2020;31:241–56.
19. Sridharan M et al. J Immunol Methods 2018;461:15–22.
20. Noris M et al. Clin. J. Am. Soc. Nephrol 2010;5:1844-1859.
21. Yeneral M Turk J Haematol 2014;31:216–25.
22. Laurence J et al, Clin Adv Hematol Oncol. 2016;14.
23. Azoulay E et al, Chest. 2017;152:424–434.
24. Campistol J, et al, Nephrologia. 2015;35(5):421–447.
25. Wijnsma KL, et al, Pediatr Nephrol. 2019;34(11):2261–2277.
26. Raina R, et al, Int J Nephrol Renovasc Dis. 2019;12:183–204.
27. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases, 2021 Kidney Int. 2021;100(4S):S1-S276.
28. Jamme M et al, PLOS ONE.2017; 12(5): e0177894.
29. Козловская Н.Л., Добронравов В.А., Боброва Л.А. и соавт. Клинические рекомендации по ведению взрослых пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Нефрология и диализ. 2023. 25(4):465-492.