Влияние внутреннего подтипа на эффективность терапии ингибиторами CDK4/6 при распространенном HR+/HER2- РМЖ

Резюме

В 2024 г. журнале «Современная онкология» опубликован новый обзор, посвященный актуальным для клинической практики вопросам — как связаны между собой ИГХ и внутренние подтипы РМЖ и какова эффективность ЭТ и ингибиторов CDK4/6 при различных внутренних подтипах РМЖ¹. В обзоре показано, что:

• Несовпадение ИГХ-фенотипов и внутренних подтипов РМЖ клинически и статистически значимо.
• Внутренние подтипы, полученные в результате генетического профилирования, могут значимо влиять на результаты выживаемости и выступают в качестве отдельного прогностического фактора.
• Пациенты с HER2-E, люминальными А и В подтипами выигрывают при добавлении рибоциклиба к эндокринотерапии с точки зрения увеличения медианы ВБП, ЧОО и медианы ОВ.
• Рибоциклиб демонстрирует особенно значимое преимущество в ВБП, ОВ и ЧОО при подтипе HER2-E, при этом снижение риска прогрессирования или смерти является наибольшим среди остальных подтипов.
• Рибоциклиб может направлять изменение внутреннего подтипа опухоли в процессе метастазирования, от более агрессивных к менее агрессивным подтипам (например часть люминальных В опухолей станут люминальными А, а часть HER2-E – люминальными В).

Введение

В рутинной клинической практике традиционно используют иммуногистохимическую (ИГХ) классификацию рака молочной железы (РМЖ), основанную на анализе уровня экспрессии маркера пролиферации клеток Ki-67, рецепторов гормонов эстрогена (ER) и прогестерона (PR) и рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2). Классификация опухолей, основанная на сочетании этих признаков, является основой для определения тактики лечения пациента. Однако научный прогресс не стоит на месте, и генетические исследования различных типов опухолей привели к лучшему пониманию их биологических особенностей. Определение экспрессии множества маркерных генов, ответственных за пролиферацию опухолевой клетки, позволило выделить внутренние (в международной литературе — intrinsic) подтипы РМЖ. Оказалось, что новая классификация имеет большое клиническое значение, и опухоли, относящиеся к разным внутренним подтипам, по‑разному реагируют на рекомендованные опции лечения.

В 2024 г. журнале «Современная онкология» опубликован новый обзор, посвященный актуальным для клинической практики вопросам — как связаны между собой ИГХ и внутренние подтипы РМЖ и какова эффективность эндокринной терапии (ЭТ) и ингибиторов CDK4/6 при различных внутренних подтипах РМЖ¹. Авторы обзора, ведущие российские онкологи из МКНЦ им. А.С. Логинова, обобщив результаты научных публикаций и клинических исследований, дают максимально полное представление о современных ответах на эти вопросы. Ниже приведены ключевые моменты обзора.

Внутренние подтипы РМЖ

В данном разделе авторы рассматривают способы определения ИГХ и внутренних подтипов РМЖ и соотношение между ними. Особое внимание уделяется HER2-Е, или HER2-обогащенному, подтипу.

• «На основании «генетического паспорта» РМЖ распределяют на множество внутренних подтипов, однако для упрощения восприятия их также разделили на 5: люминальный А, люминальный В, HER2-E (HER2-enriched или HER2-обогащенный), базальноподобный и подобный нормальным клеткам (нормально-подобный). Последний подтип характеризуется генетической экспрессией, похожей на нормальную ткань МЖ»¹.
• «Внутренние и классические патоморфологические подтипы могут перекликаться друг с другом, а могут содержать значительные несоответствия, т.е. каждый внутренний подтип можно идентифицировать в каждом из морфологических фенотипов опухолей, которые определяют на основе стандартного ИГХ»¹.
• «В HER2-E-опухолях наблюдается высокий уровень экспрессии генов, ответственных за активацию erbB2/HER2 — онкогена, который кодирует тирозинкиназный рецептор, активирующий проонкогенные каскадные пути, запускающие пролиферацию, ангиогенез и инвазию опухоли, что клинически проявляется более агрессивным поведением опухоли и худшими результатами лечения»¹.
• «Важно отметить, что HER2-E не является синонимом HER2-положительного по ИГХ/ISH РМЖ»¹.

Эффективность эндокринотерапии при HR+/HER2- HER2-E подтипе РМЖ

В данном разделе авторы суммируют литературные данные об эффективности тамоксифена, летрозола ± лапатиниб, экземестана ± эверолимус, ингибиторов ароматазы в зависимости от внутреннего подтипа РМЖ.

• «Среди ИГХ-люминального HER2-E подтип выступает не только неблагоприятным прогностическим фактором, но и предиктивным фактором в отношении эффективности эндокринотерапии»¹.

Эффективность терапии ингибиторами CDK4/6 при HR+/HER2- HER2-E подтипе РМЖ

Следующий раздел обзора посвящен применению рибоциклиба и палбоциклиба у больных с различными внутренними подтипами РМЖ. Особое внимание уделено HER2-E подтипу, при котором моноЭТ значительно менее эффективна.

• «При HER2-E высокая скорость пролиферации обусловлена активацией сигнального пути HER2 (как в классических HER2-позитивных опухолях), а также нисходящих онкогенных сигнальных путей, в связи с чем применение чистой эндокринотерапии не может заблокировать прохождение опухолевой клеткой ее клеточного цикла»¹.

В обзоре суммированы результаты исследований палбоциклиба (PALOMA-2, -3) и рибоциклиба (объединенный анализ MONALEESA), которые показывают, что при HER2-E подтипе РМЖ только рибоциклиб продемонстрировал значимый положительный эффект в отношении ВБП (рис. 1), ОВ и ЧОО.

Рисунок 1. Разница в ВБП (мес.) в зависимости от внутреннего подтипа: а – в исследованиях PALOMA-2 и PALOMA-3; b – в объединенном анализе MONALEESA^1,2,3,4.

205291-banner.png

С помощью ретроспективной оценки эффективности добавления палбоциклиба к эндокринотерапии в отношении ВБП по результатам исследований PALOMA-2 и PALOMA-3 установлено, что ни в HER2-E, ни в базальноподобном подтипе не выявлено достоверных различий между группами¹.

• «Наибольшее позитивное влияние отмечено при подтипе HER2-E – добавление рибоциклиба позволило увеличить медиану ВБП на 10,87 мес, что превышает разницу при любых других подтипах»¹.
• «При сравнении эффективности терапии в группе рибоциклиба и плацебо показано, что терапия рибоциклибом устойчиво эффективнее в отношении ОВ и наблюдалась при применении рибоциклиба в люминальном A (ОР 0,75; p=0,021), люминальном B (ОР 0,69; p=0,023) и HER2-E (ОР 0,60; p=0,018) подтипах в однофакторном анализе»¹.

Данные из реальной клинической практики также указывают на преимущество рибоциклиба перед палбоциклибом/абемациклибом у пациентов с HER2-E подтипом РМЖ (рис. 2).

• «При сравнении эффективности палбоциклиба (в данную подгруппу также включили пациентов, принимавших абемациклиб) и рибоциклиба оказалось, что у люминальных подтипов снижение риска прогрессирования или смерти оказалось сходным: для люминального А — ОР 0,88 (р=0,821), для люминального В — ОР 0,90 (р=0, 804). ЧОО в объединенном люминальном подтипе была выше в группе рибоциклиба: 40,5% vs 36,8%. Для HER2-E достигнуто более выраженное различие, которое, однако, не достигло статистической значимости: ОР 0,44; p=0,174. Объективный ответ при этом достигнут у 42,9% пациентов на фоне терапии рибоциклибом, а в группе палбоциклиб + абемациклиб — у 25,0%»¹.

Рисунок 2. Медиана ВБП и ЧОО при терапии палбоциклибом/абемациклибом и рибоциклибом для подтипов: a – люминального А; b – люминального В; c – HER2-E¹.

205291-image-2.png

Что оценивать – первичный очаг или метастаз?

В последнем разделе обзора авторы рассматривают проблему изменения внутреннего подтипа опухоли в процессе метастазирования, которое при стандартном развитии болезни обычно приводит к переходу в более агрессивный подтип. Приводятся результаты исследований, показывающие, что применение рибоциклиба позволяет направить этот процесс в благоприятную сторону — от более агрессивного к менее агрессивному подтипу (рис. 3).

Рисунок 3. Схематичное отражение эффекта рибоциклиба на изменение биологии опухоли. Рибоциклиб, вероятно, индуцирует переход к менее агрессивному люминальному подтипу^1,5.

205291-image-5).png

• «Распределение подтипов изменяется в пользу менее благоприятных при метастазировании: уменьшается доля люминального А, который, вероятно, эволюционирует в люминальный В и нормально-подобный подтипы. И напротив, среди метастазов появляется больше HER2-E и базальноподобных опухолей, что также говорит об увеличении их агрессивного потенциала»¹.
• «Применение рибоциклиба может способствовать изменению биологии опухоли, индуцируя переход к более благоприятному люминальному подтипу, и, соответственно, повышать чувствительность к эндокринотерапии и улучшать прогноз пациентки»¹.

Список сокращений

• ВБП — выживаемость без признаков прогрессирования;
• ИГХ — иммуногистохимия;
• ОВ — общая выживаемость;
• ЧОО — частота объективного ответа;
• ЭТ — эндокринная терапия.

205291-image-4.png

Скачать материал

Список литературы

1. Гречухина К.С., Филоненко Д.А., Сухова М.В., Жукова Л.Г. Влияние внутреннего подтипа на эффективность терапии ингибиторами CDK4/6 при распространенном HR+/HER2раке молочной железы // Современная онкология. - 2024. - Т. 26. - №2. - C. 182-189. doi: 10.26442/18151434.2024.2.202748.
2. Prat A, Chaudhury A, Solovieff N, et al. Correlative Biomarker Analysis of Intrinsic Subtypes and Efficacy Across the MONALEESA Phase III Studies. J Clin Oncol. 2021;39(13):1458-67. doi: 10.1200/JCO.20.02977.
3. Turner NC, Liu Y, Zhu Z, et al. Cyclin E1 Expression and Palbociclib Efficacy in Previously Treated Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(14):1169-78. doi: 10.1200/JCO.18.00925.
4. Finn R, Liu Y, Martin M, et al. Abstract P2-09-10: Comprehensive gene expression biomarker analysis of CDK 4/6 and endocrine pathways from the PALOMA-2 study. Cancer Res. 2018;78:P2-09-10. doi: 10.1158/1538-7445.SABCS17-P2-09-10.
5. Feng Y, Spezia M, Huang S, et al. Breast cancer development and progression: Risk factors, cancer stem cells, signaling pathways, genomics, and molecular pathogenesis. Genes Dis. 2018;5(2):77-106. doi: 10.1016/j.gendis.2018.05.001.