Мутация в гене BRAF
BRAF является нижестоящим медиатором передачи сигналов KRAS, который активирует путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Активирующие мутации BRAF наблюдались в 1–2% случаев НМРЛ и обычно связаны с курением в анамнезе1–4 (рис. 1).
Рисунок 1. Частота выявления мутации в гене BRAF в зависимости от гистологического варианта НМРЛ
Они могут возникать либо в положении V600 экзона 15, как в меланоме, либо вне этого домена, и обычно выявляются с помощью ПЦР или методов NGS. Для пациентов с НМРЛ с мутациями BRAF V600E,, у которых выявлен прогресс опухоли на химиотерапии, а также при отсутствии предшествующей терапии, может быть назначена комбинация дабрафениба и траметиниба, получившая одобрение для клинического применения.
Ингибирование BRAF с помощью одиночных пероральных низкомолекулярных тирозинкиназных ингибиторов TKI (например, вемурафениб, дабрафениб) оказалось менее эффективной стратегией лечения прогрессирующего НМРЛ с наличием мутации гена BRAF V600, по сравнению с комбинацией дабрафениба и траметиниба5.
-
В исследовании вемурафениба фазы II ответ был получен у 8 из 19 пациентов (42 процента) с НМРЛ с положительной мутацией BRAF V600. Медиана ВБП составила 7,3 месяца (ДИ 3,5–10,8), а медиана общей выживаемости не была достигнута на момент публикации4.
-
В другом исследовании фазы II с участием 78 ранее леченных пациентов, получавших дабрафениб, ответы наблюдались у 26 из 78 пациентов (33 процента), при этом медиана ВБП составила 5,5 месяцев (ДИ 3,4–7,3), а медиана общей выживаемости — 12,7 месяца (ДИ 7,3–16,9)5. Другие стратегии включают использование тирозинкиназных МЕК- ингибиторов в качестве монотерапии, что представляет интерес для некоторых BRAF-мутантных опухолей, не относящихся к V600E, которые обычно оказываются нечувствительными к ингибиторам BRAF.
Последующие испытания показали, что комбинированная терапия, состоящая из ингибиторов BRAF и MEK, является предпочтительной стратегией лечения, а комбинация дабрафениба и траметиниба была одобрена для клинического применения у пациентов с BRAF-позитивным метастатическим НМРЛ.
-
В исследовании фазы II с участием 57 пациентов с ранее леченным распространенным НМРЛ с мутацией BRAF V600E комбинация дабрафениба и траметиниба была связана с уровнем объективного ответа 63 процента у пациентов, подлежащих оценке, а показатель контроля заболевания составил 80 процентов5 (табл. 1).
Таблица 1 — Показатели частоты ответа в исследовании комбинированного режима дабрафениба и траметиниба у больных НМРЛ с мутацией в гене BRAF
Частота ответа по мнению исследователя (RECIST версии 1,1)
| Предлеченные (когорта B), n = 57 | Нелеченные (когорта С), n = 36 | |
| Ответ, n (%) | ||
| Прогрессирование ЧО |
3 (5) 36 (63) |
2 (6) 21 (58) |
| Стабилизация | 7 (12) | 4 (11) |
| Прогрессирование NE |
7 (12) 4 (7) |
5 (14) 4 (11) |
| ЧОО, n (%) | ||
|
(ПО + ЧО), n (%) 95% ДИ, % |
39 (68,4) (54,8–80,1) |
23 (63,9) (46,2–79,2) |
Примечание.
ДИ — доверительный интервал, ЧОО — частота объективного ответа, ПО — полный ответ, NE — не оценено, ЧО — частичный ответ, RECIST — критерии оценки ответа при солидной патологии.
Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе предлеченных пациентов составила 10,2 месяца. Профиль побочных эффектов соответствовал таковому, который наблюдался в клинических испытаниях дабрафениба и траметиниба у пациентов с меланомой.
-
В другой когорте того же исследования фазы II 36 ранее не леченных пациентов с распространенным НМРЛ и мутацией BRAF V600E также получали комбинацию дабрафенибом и траметинибом5. Общий процент ответа составил 64 процента и включал двух пациентов с полным ответом и 21-го пациента с частичным ответом. По оценке исследователя, в данной когорте пациентов медиана ВБП достигала 10,8 месяца. Кроме того, процент живых пациентов через 5 лет терапии дабрафенибом и траметинибом составил 19 и 22% в когортах предлеченных и нелеченных пациентов соответственно5 (рис. 2).
Рисунок 2. Выживаемость в когорте В (рис. А) и С (рис. В) через 5 лет терапии
Список литературы:
- Kinno T, Tsuta K, Shiraishi K, et al. Clinicopathological features of nonsmall cell lung carcinomas with BRAF mutations. Ann Oncol 2014; 25:138.
- Litvak AM, Paik PK, Woo KM, et al. Clinical characteristics and course of 63 patients with BRAF mutant lung cancers. J Thorac Oncol 2014; 9:1669.
- Villaruz LC, Socinski MA, Abberbock S, et al. Clinicopathologic features and outcomes of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations in the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer 2015; 121:448.
- Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med 2015; 373:726.
- Planchard et al. Journal of Thoracic Oncology. Received 8 March 2021; revised 8 August 2021; accepted 9 August 2021.
11266782/ONCO/DIG/10.24/0