Финальные данные COMBI-AD: результаты 8-летнего наблюдения за пациентами, получавшими адъювантную терапию дабрафенибом и траметинибом после резекции меланомы кожи

Banner 04 1.png

Введение

В исследованиях эффективности адъювантной терапии особый интерес представляют результаты длительного наблюдения за пациентами. На ASCO 2024 были продемонстрированы финальные результаты COMBI-AD с 8-летним периодом наблюдения за пациентами. Это самый продолжительный период наблюдения за пациентами после резекции меланомы кожи из всех основных регистрационных исследований адъювантной терапии (COMBI-AD (дабрафениб + траметиниб)¹; Keynote-054 (пембролизумаб)²; CheckMate-238 (ниволумаб))^{3, 4}

Дизайн исследования COMBI-AD

Вспомним основные моменты, касающиеся исследования COMBI-AD.

COMBI-AD — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование
III фазы комбинации дабрафениб + траметиниб для адъювантной терапии у пациентов с удаленной меланомой кожи¹.

В исследовании приняли участие 870 пациентов из 169 центров в 25 странах. Дизайн исследования и показатели эффективности, определяемые на разных сроках наблюдения, приведены на рис. 1¹.

Рисунок 1. Дизайн исследования COMBI-AD.

Frame24061506.png

Эффективность адъювантной таргетной терапии оценивали по сравнению с плацебо. Длительность лечения составляла 12 месяцев (преждевременное прекращение лечения могло быть связано с рецидивом заболевания, неприемлемой токсичностью, отзывом согласия или смертью). После завершения лечения пациенты продолжали находиться под наблюдением¹.

При финальном анализе медиана продолжительности наблюдения составила^{5, 6}

• 100 (0—125) месяцев в группе дабрафениб + траметиниб
• 82,5 (1—122) месяца в группе плацебо

Основные результаты

Адъювантная терапия комбинацией дабрафениб + траметиниб привела к значительному увеличению показателей безрецидивной выживаемости (БРВ), выживаемости без отдаленных метастазов (ВБОМ) и общей выживаемости (ОВ) по сравнению с группой плацебо на протяжении всех 8 лет наблюдения (табл. 1)⁵.

Таблица 1. Основные результаты исследования COMBI-AD (8-летнее наблюдение)^{1, 5, 6}.

Frame24061572.png

* - расчетные значения

Безрецидивная выживаемость

Основная цель адъювантной терапии — снизить риск развития рецидива после удаления меланомы кожи. В соответствии с этой целью БРВ являлась первичной конечной точкой в исследовании COMBI-AD¹.

Более высокие значения БРВ, зафиксированные в промежуточных анализах в группе лечения по сравнению с группой плацебо, сохранились и к окончанию 8-летнего периода наблюдения за пациентами. 8-летняя БРВ в группе лечения была достоверно выше, чем в группе плацебо: 50% против 35%; таргетная терапия позволила снизить риск рецидива на 48%. Медиана БРВ (мБРВ) в группе лечения составила 93,1 месяца (почти в 6 раз выше, чем в группе плацебо — 16,6 месяца), а для подгруппы пациентов с мутацией BRAF V600E мБРВ достигла 109,3 месяца⁵.

На графике БРВ видно, что к моменту завершения адъювантной терапии между группой лечения и группой сравнения отмечается существенная разница в показателях. Так, 1-летняя БРВ в группе лечения составила 88% против 56% в группе плацебо⁵. Данные, полученные при длительном наблюдении, показывают стабильное преимущество таргетной терапии. Особенно стоит отметить, что после 3 лет наблюдения кривая БРВ в группе лечения выходила на плато (3 года — 59%, 5 лет — 52%, 8 лет — 50%)⁵. Судя по представленным данным, если рецидив не развивался в первые 2—3 года после адъювантной таргетной терапии, то при продолжительном наблюдении его вероятность была достаточно низкая.

Рисунок 2. Безрецидивная выживаемость в группах сравнения в течение 8 лет^{5, 6}.

Frame24061506.png

Выживаемость без отдаленных метастазов

Значимая разница в показателях ВБОМ в группе лечения и в группе плацебо также сохранялась на протяжении всего периода наблюдения и составляла 11—15%⁵. Снижение риска развития отдаленных метастазов к концу срока наблюдения составило 44%⁵.

Рисунок 3. Выживаемость без отдаленных метастазов в группах сравнения в течение 8 лет^{5, 6}.

Frame24061507.png

Общая выживаемость

Одной из вторичных конечных точек исследования являлась ОВ. Результаты 8-летнего анализа показали, что при длительном наблюдении сохраняется тенденция к более высоким показателям ОВ в группе лечения по сравнению с группой плацебо. 8-летняя ОВ у пациентов, получавших лечение дабрафенибом и траметинибом, составила 71%, а в группе плацебо — только 65%. При этом применение адъювантной таргетной терапии позволило снизить риск смерти на 20%⁵.

Рисунок 4. Общая выживаемость в группах сравнения в течение 8 лет^{5, 6}.

Frame24061507.png

Общая выживаемость в подгруппе пациентов с мутацией BRAF V600E

При подгрупповом анализе у пациентов с мутацией BRAF V600E 8-летняя ОВ в группе лечения оказалась статистически значимо выше, чем в группе плацебо (71% против 63%)⁵. Эти результаты важны, поскольку BRAF V600E — самая частая мутация в гене BRAF. Так, в исследовании COMBI-AD мутация BRAF V600E была обнаружена у 91% пациентов⁵.

Рисунок 5. Общая выживаемость в группах сравнения в течение 8 лет у пациентов с мутацией BRAF V600E^{5, 6}.

Frame24061506.png

Безопасность

При долгосрочном наблюдении за пациентами, получавшими адъювантную терапию комбинацией дабрафениб + траметиниб, не было зафиксировано новых сигналов о переносимости. Все нежелательные явления были обратимы и контролируемы.

Выводы

Список сокращений

• БРВ — безрецидивная выживаемость;
• ВБОМ — выживаемость без отдаленных метастазов;
• Д + Т — дабрафениб + траметиниб;
• мБРВ — медиана безрецидивной выживаемости;
• ОВ — общая выживаемость;
• ОР — отношение рисков.

Источники:

1. Dummer R. et al. Five-year analysis of adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III melanoma //New England Journal of Medicine. — 2020. — Т. 383. — № . 12. — С. 1139–1148.
2. Eggermont A. M. M. et al. Longer follow-up confirms recurrence-free survival benefit of adjuvant pembrolizumab in high-risk stage III melanoma: updated results from the EORTC 1325–MG/KEYNOTE-054 trial //Journal of clinical oncology. — 2020. — Т. 38. — № . 33. — С. 3925.
3. Webber J. et al. Five-year outcomes with adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III B-C or IV melanoma (CheckMate 238). Presented at SMR 2021.
4. Ascierto P. A. et al. 1089P Adjuvant nivolumab (NIVO) vs ipilimumab (IPI) in resected stage III/IV melanoma: 7-y results from CheckMate 238 //Annals of Oncology. — 2023. — Т. 34. — С. S656.
5. Long G. V. et al. Final Results for Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma // New England Journal of Medicine. – 2024.
6. Hauschild A. et al. Long-term follow up for adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma: Final results of the COMBI-AD study. — 2024. (ASCO 2024).

11218135/ONCO/DIG/06.24/0