Последовательность терапии при метастатической меланоме кожи в реальной клинической практике 
(Канада, 2022)

Внедрение в клиническую практику таргетной терапии (ТТ) и иммуноонкологической терапии (ИТ) существенно расширило возможности лечения и повысило выживаемость пациентов с метастатической меланомой кожи^{1, 2}.

Эффективность ИТ и ТТ в лечении метастатической меланомы кожи доказана в крупных рандомизированных клинических исследованиях. Согласно данным таких исследований медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП) составила:

• ипилимумаб: 2,9 месяца¹
• ниволумаб: 6,9 месяца³
• пембролизумаб: 8,4 месяца⁴
• ипилимумаб + ниволумаб: 11,9 месяца¹
• дабрафениб + траметиниб: 12 месяцев²

В условиях реальной клинической практики (РКП) при прогрессировании метастатической меланомы на одном из видов лекарственной терапии пациента переводят на другую лекарственную терапию. Поскольку ТТ и ИТ действуют на различные клеточные мишени, их можно применять последовательно.

Всех врачей, сталкивающихся с лечением метастатической меланомы кожи, безусловно волнует вопрос: какой вариант последовательности разных видов терапии при метастатической меланоме кожи является оптимальным? Сегодня мы обсуждаем крупное канадское исследование РКП, результаты которого могут помочь найти ответ на этот вопрос.

Последовательность ТТ и ИТ (реальная клиническая практика, Канада, 2022)

Какие варианты последовательности изучали?

В 2022 году исследователи из Канады представили результаты исследования эффективности различных схем последовательного применения моно/комбо ТТ и моно/комбо ИТ у пациентов с метастатической меланомой в реальной клинической практике⁵. Среди пациентов, получавших в первую линию ТТ, большинство (93%) получали комбинированную терапию BRAFi/MEKi и только 7% — монотерапию BRAFi. Среди пациентов с первой линией ИТ большинство (71%) получали лечение в монорежиме (анти-PD-1 препараты) и только 29% — комбинированную ИТ⁵. Всего в исследование было включено 186 пациентов, из них две линии терапии получил 91 пациент⁵.

Какой вариант последовательности показал преимущество по общей выживаемости?

Численно показатель медианы общей выживаемости (мОВ) был значительно выше в группе ТТ → ИТ: 38,3 месяца против 16,9 месяца в группе ИТ → ТТ (табл. 1)⁵.

Таблица 1. Данные реальной клинической практики: эффективность последовательного применения комбо/моноТТ и комбо/моноИТ у пациентов с метастатической меланомой кожи (Канада, 2022)⁵.

204721-image-2.png

* ТТ: BRAFi ± MEKi, ИТ: анти-PD-1 ± анти-CTLA-4

Такое значительное преимущество по показателю мОВ было получено несмотря на то, что в группе ТТ → ИТ состояние пациентов было изначально более тяжелым: имелось значительное количество метастазов, в том числе в головном мозге, наблюдалось плохое функциональное состояние⁵.

С чего начинать лечение у пациентов с плохим прогнозом метастатической меланомы кожи?

В условиях РКП ТТ в первую линию традиционно назначают более тяжелым пациентам, поскольку ТТ способна обеспечить быстрый контроль над заболеванием с плохим прогнозом. Такой подход был применен и в обсуждаемом канадском исследовании, поэтому в группе ТТ → ИТ пациенты оказались более тяжелые, чем в группе ИТ → ТТ⁵.

У пациентов с благоприятным прогнозом лечение также можно начинать с ТТ?

В канадском исследовании такой анализ не проводили. Но в некоторых других исследованиях у пациентов с благоприятным прогнозом метастатической меланомы ТТ показывает более высокую эффективность, чем ИТ. Так, в итальянском исследовании РКП первая линия ТТ у пациентов с метастатической меланомой кожи благоприятного прогноза показала преимущество перед моноИТ по показателям частоты объективного ответа (ЧОО) (88% против 44%), мВБП (35,5 месяца против 11,6 месяца) и мОВ (не достигнута против 55 месяцев)⁶. Так что ответ на этот вопрос — да, у пациентов с благоприятным прогнозом метастатической меланомы ТТ может быть терапией выбора в первой линии.

Какая терапия лучше переносится пациентами в условиях РКП?

Возвращаясь к канадскому исследованию, важно отметить, что пациенты лучше переносили ТТ. Так, пациенты, получавшие ИТ в первой линии, чаще вынуждены были прекратить лечение по причине токсичности: 21% против 12% пациентов, получавших в первой линии ТТ⁵.

Выводы

• Несмотря на успехи ТТ и ИТ у пациентов с метастатической меланомой, до сих пор не выработана оптимальная стратегия последовательного применения разных видов терапии⁵.
• Согласно данным канадских исследователей при последовательном применении ТТ → ИТ пациенты живут в 2 раза дольше (мОВ 38,3 месяца), чем при последовательности ИТ → ТТ (мОВ 16,9 месяца)⁵.

Список сокращений

• ИТ — иммуноонкологическая терапия;
• комбоИТ — комбинированная иммуноонкологическая терапия;
• комбоТТ — комбинированная таргетная терапия;
• мБРВ — медиана безрецидивной выживаемости;
• мОВ — медиана общей выживаемости;
• моноИТ — иммуноонкологическая терапия в монорежиме;
• ОВ — общая выживаемость;
• РКП — реальная клиническая практика;
• ТТ — таргетная терапия;
• ЧОО — частота объективного ответа;
• BRAFi — ингибиторы BRAF;
• MEKi — ингибиторы MEK.

Список литературы

1. Larkin J. et al. Overall survival (OS) results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) combined with ipilimumab (IPI) in treatment-naive patients with advanced melanoma (CheckMate 067) // Cancer Research. – USA: Amer Assoc Cancer Research, 2017. – Т. 77.
2. Dummer R. et al. Dabrafenib (D) and trametinib (T) plus spartalizumab (S) in patients (pts) with previously untreated BRAF V600–mutant unresectable or metastatic melanoma: Three-year overall survival (OS) data from the randomized part 3 of the phase III COMBI-i trial. – 2022.
3. Hodi F. S. et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial // The Lancet Oncology. – 2018. – Т. 19. – №. 11. – С. 1480-1492.
4. Robert C. et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study // The Lancet Oncology. – 2019. – Т. 20. – №. 9. – С. 1239-1251.
5. Kartolo A. et al. Real-world evidence of systemic therapy sequencing on overall survival for patients with metastatic BRAF-mutated cutaneous melanoma // Current Oncology. – 2022. – Т. 29. – №. 3. – С. 1501-1513.
6. Marconcini R. et al. Comparison Between First Line Target Therapy and Immunotherapy in Different Prognostic Categories of BRAF Mutant Metastatic Melanoma Patients: An Italian Melanoma Intergroup Study // Frontiers in Oncology. – 2022. – Т. 12. – С. 917999.