Диабетическая ретинопатия. Общая информация

Диабетическая ретинопатия (ДР) — специфичное позднее микрососудистое осложнение сахарного диабета, развивающееся, как правило, последовательно от изменений, связанных с повышенной проницаемостью и окклюзией ретинальных сосудов, до появления новообразованных сосудов и фиброглиальной ткани. Является одним из проявлений генерализованной микроангиопатии.

ДР приводит к значительному снижению зрения вплоть до его полной потери¹. Потеря зрения из-за ДР, как правило, затрагивает людей трудоспособного возраста.

По международным данным, ДР всех форм встречается у 14–30% пациентов с диабетом, из них на долю ПДР приходится 10%. ПДР диагностируют у 32,4% пациента с СД 1, у 3% — с СД 2 типа⁴. ДР всех форм встречается у 27% пациентов с диабетом, из них на долю ПДР приходится 1,6%, НПДР — 25,2%, ДМО — 4,6%³⁹.

Основные факторы риска ДР — это повышенный уровень гликемии, HbA1c, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия и др. При этом пациенты с ДР зачастую имеют сложный профиль сопутствующих заболеваний, включая диабетическую нефропатию и нейропатию².

Патофизиология

В патофизиологии ДР играют роль изменения на организменном и клеточном уровнях⁵ (рис. 1).

Рисунок 1. Организменные и клеточные изменения в патофизиологии ДР

Основные патогенетические механизмы ДР — осмотические и воспалительные изменения в сетчатке, микрососудистые изменения, нарушение гематоретинального барьера, формирование микроаневризм, ликедж, макулярный отек, неоваскуляризация (рис. 2).

Рисунок 2. Патогенетические механизмы ДР

На фоне гипергликемии происходит утолщение базальной мембраны сосудов, потеря перицитов, нейродегенерация. Дополнительное влияние Ang-2, VEGF, CTGF приводит к повышению проницаемости капилляров и неоваскуляризации⁶.

На этапе преклинической ДР развивается ликедж (просачивание) — результат дисфункции наружного гематоретинального барьера.

На стадии НПДР происходит инфильтрация лейкоцитами. Эндотелиальные клетки гипертрофируются и гибнут, формируются ацеллюлярные капилляры. Постепенно нарушается функция мюллеровских клеток.

На стадии ПДР под воздействием VEGF-A развивается неоваскуляризация и фиброз. Новообразованные сосуды имеют аномальное строение, они ломкие и склонны к ликеджу и геморрагиям^7,8 (рис. 3).

Рисунок 3. Морфологические изменения в зависимости от стадии ДР

Классификация и клиническая картина

Согласно «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом»¹, ДР разделяют на непролиферативную, препролиферативную, пролиферативную и терминальную стадии (рис. 4).

Рисунок 4. Стадии ДР

Непролиферативная ретинопатия (НПДР) — обратимая стадия, может длиться несколько лет или полностью исчезать при длительном поддержании целевых уровней сахара крови, артериального давления и холестерина.

На стадии НПДР на глазном дне формируются микроаневризмы, мелкие интраретинальные кровоизлияния, отек сетчатки, твердые и мягкие экссудативные очаги, диабетический макулярный отек (ДМО) (рис. 5).

Рисунок 5. Изменения глазного дна при НПДР

НПДР предшествует ДМО и ПДР. Примерно у 50% пациентов тяжелая НПДР прогрессирует до ПДР в течение 1 года³. У 25% пациентов ПДР развивается в течение 15 лет заболевания диабетом^9,10.

НПДР обычно протекает без симптомов. Однако при исследовании глазного дна заметны сосудистые изменения, приводящие к деформации и отеку сетчатки^11,12.

Препролиферативная ДР — стадия присоединения к клинической картине венозных аномалий — четкообразность, извитость, «петли», появляются множество мягких и твердых экссудатов, интраретинальные микрососудистые аномалии, крупные ретинальные геморрагии, ДМО (рис. 6)¹.

Рисунок 6. Изменения глазного дна при препролиферативной ДР

Пролиферативная ретинопатия (ПДР) — стадия тяжелых осложнений. Для того чтобы с ними справиться, нужно регулярно проводить пациентам осмотр глазного дна и при необходимости специальное лечение. Именно на этой стадии чаще всего происходит частичная или полная потеря зрения.

Для стадии ПДР характерны неоваскуляризация диска зрительного нерва и/или других отделов сетчатки, ретинальные, преретинальные и интраретинальные кровоизлияния (гемофтальм), образование фиброзной ткани в области кровоизлияний и по ходу новообразованных сосудов, ДМО (рис. 7).

Рисунок 7. Изменения глазного дна при ПДР

Неоваскуляризация приводит к образованию геморрагий, после которых развивается фиброз и рубцевание сетчатки, что снижает остроту зрения^8,11,12. На этой стадии пациенты начинают жаловаться на снижение остроты зрения, пятна в поле зрения, сужение полей зрения (рис. 8).

Гемофтальм и геморрагии

Рисунок 8. Изменения глазного дна при неоваскуляризации

Терминальная ДР — на этом этапе развивается неоваскуляризация угла передней камеры глаза, ведущая к возникновению вторичной рубеозной глаукомы, образуются витреоретинальные шварты с тракционным синдромом, которые приводят к отслойке сетчатки. Также возможно развитие ДМО (рис. 9).

ДМО может развиваться на любой стадии ДР, но чаще всего отек развивается после прогрессии до тяжелой НПДР¹³. ДМО может быть ишемическим, с тракционным синдромом и без него.

Диабетический макулярный отек (ДМО)

Рисунок 9. Изменения глазного дна при ДМО

По международной классификации ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, 1991)⁷, степень тяжести ДР можно определять в баллах от 0 до 90.

Также по классификации ETDRS степень тяжести ДР можно распределить по шкале DRSS (DR severity scale — DRSS). Для оценки используется шаг в 2–3 единицы. Так, улучшение на 2 шага — это клинически значимый показатель. Изменение ≥ 2 шага значительно повышает вероятность развития тяжелых стадий ПДР⁷ (рис. 10).

Рисунок 10. Определение степени тяжести ДР по классификации ETDRS

Диагностика

Офтальмологическое обследование пациента с ДР включает обязательные и дополнительные методы¹.

Выявляют группы риска ДР эндокринолог и диабетолог. Обязательные офтальмологические методы обследования проводит офтальмолог. Также офтальмолог определяет стадии ретинопатии и метод лечения.

Лечение

При НПДР основная цель лечения — предотвратить развитие и прогрессирование ДР и ДМО. Основной метод — контроль факторов риска (гликемия, HbA1c, АД) и междисциплинарное ведение пациента на всех стадиях.

При ПДР основная цель терапии — предотвратить дальнейшую потерю зрения^14,15. Для этого можно использовать традиционные и новые подходы:

 

•  
  Традиционные подходы: панретинальная лазерная коагуляция (ПРЛК), витрэктомия.
•  
  Новые подходы: анти-VEGF-терапия¹⁶.

ПРЛК

ПРЛК впервые применили для лечения ПДР в 1960-х годах. Она направлена на выключение зон ретинальной ишемии, подавление неоваскуляризации, облитерацию сосудов с повышенной проницаемостью^15,17. Облитерация сосудов проводится с помощью лазера, это в том числе предотвращает аккумуляцию жидкости и развитие отека.

Эффективность ПЛРК доказана в классических многоцентровых клинических исследованиях DRS и ETDRS^7,18. На их основе сформулированы основные показания и варианты лазерных вмешательств при ДР и макулярном отеке.

Основной недостаток ПРЛК — риск потери периферического и ночного зрения.

Витрэктомия

Витрэктомия впервые была выполнена в 1970-х годах^15,17. Ее применяют для полного или частичного удаления измененного стекловидного тела, крови и рубцовой ткани с поверхности сетчатки, в случаях, когда уже нельзя выполнить ПЛРК.

После витрэктомии толщина сетчатки уменьшается. Исходы операции неоднозначны:

•  
  примерно у 33% пациентов регистрируют значительное улучшение остроты зрения;
•  
  у 20–30% отмечают значительную потерю зрения после витрэктомии.

Из недостатков процедуры можно отметить длительность операции, риск постоперационного воспаления и образования фибрина.

Терапия анти-VEGF (ранибизумаб)

В России ранибизумаб был зарегистирован как первый анти-VEGF в декабре 2008. Тогда появились первые доказанные результаты эффективности и безопасности такого лечения у пациентов с ПДР^16,29–34.

Анти-VEGF-терапия — это патогенетическое лечение, которое позволяет воздействовать на общую патофизиологическую причину неоваскуляризации при ПДР и ДМО — фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Анти-VEGF-препараты связываются с VEGF в сетчатке и препятствуют образованию новых сосудов.

Такая терапия приводит к регрессии неоваскуляризации и может быть использована как альтернатива ПРЛК при лечении ПДР.

По данным клинических исследований, лечение анти-VEGF в течение 2 лет позволяет достичь остроты зрения, сопоставимой с группой ПРЛК^15,19–22. При этом отмечается значительно меньшее сужение периферических полей зрения, чем при применении ПРЛК, снижается частота прогрессирования и наступления ДМО, значительно уменьшается количество витрэктомий за 2 года.

Основные исследования эффективности и безопасности ранибизумаба (RIDE & RISE, Protocol S, Protocol I, RESTORE, REVEAL, REFINE, PRIDE)^23–26 показали, что в сравнении с плацебо ранибизумаб приводил к значительно большей вероятности улучшения ДР.

При лечении ПДР в течение 5 лет в сравнении с группой ПРЛК ранибизумаб снижал частоту развития ДМО у пациентов без отека. При применении анти-VEGF также наблюдалась значительно меньшая потеря полей зрения и меньшая вероятность витрэктомий — Protocol S (ПДР)^27,28.

В случае ПДР без ДМО ранибизумаб в большей степени снижал площадь неоваскуляризации и значительно улучшал морфологические параметры и исходы по остроте зрения в сравнении с ПРЛК — PRIDE (ПДР без ДМО)³⁶.

Что касается безопасности такого лечения, то по частоте системных нежелательных явлений лечение ранибизумабом в течение 5 лет было сопоставимо с ПРЛК^27,38.

В исследованиях часто сравнивают лечение анти-VEGF и ПРЛК, однако в реальной практике многие пациенты получают комбинированную терапию. Комбинированное лечение направлено как на ДМО, так и на ПДР, а также позволяет справиться с низкой комплаентностью пациентов^35,37.

Сокращения:

•  
  DRS — Diabetic Retinopathy Study.
•  
  DRSS — Diabetic retinopathy severity scale.
•  
  ETDRS — Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.
•  
  VEGF — фактор роста эндотелия сосудов.
•  
  ДИ — доверительный интервал.
•  
  ДР — диабетическая ретинопатия.
•  
  НПДР — непролиферативная диабетическая ретинопатия.
•  
  НЯ — нежелательное явление.
•  
  OКТ — оптическая когерентная томография.
•  
  ПДР — пролиферативная диабетическая ретинопатия.
•  
  ПРЛК — панретинальная лазерная коагуляция.

Источники:

1. Дедов И.И./Dedov, I., Шестакова М.В./Shestakova M., & Майоров А.Ю./Mayorov A. «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом»/Standards of Specialized Diabetes CARE 8th Edition. (2017). doi:10.14341/DM20151S1-112.
2. Donnelly R, et al. BMJ. 2000; 320: 1062-1066.
3. EshaqRS, et al. Pathophysiology.2017; 24(4): 229-241.
4. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 8th Edition, 2017.
5. Das A. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016; 57: 6669—82.
6. Bosma, E. K., van Noorden, C. J. F., Klaassen, I., & Schlingemann, R. O. (2019). Microvascular Complications in the Eye: Diabetic Retinopathy. Diabetic Nephropathy, 305—321. https://doi.org/10.1007/978-3-319-93521-8_19.
7. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Ophthalmology. 1991; 98: 823—33.
8. Bahrami B et al. Asia-Pac J Ophthalmol. 2017; 6: 535—545.
9. Martinez-Zapata MJ, et al. Cochrane Database Syst Rev 2014; 11: CD00872.
10. Fong DS, et al. Diabetes Care 2004; 27: 584—7.
11. National Eye Institute. 2019. Available from: https://nei.nih.gov/health/diabetic/retinopathy. Accessed June 11, 2019.
12. Data on file Novartis. 2019.
13. Klein R, et al. Arch Ophthalmol. 2001; 119: 547—53.
14. Park YG, Roh YJ. J Diabetes Res. 2016: 1753584.
15. Duh EJ, et al. JCI Insight. 2017; 2:pii: 93751.
16. Zhao Y, Singh RP. Drugs Context. 2018; 7: 212532.
17. NHS. Treatment-diabetic retinopathy. Available at: https://www.nhs.uk/conditions/diabetic-retinopathy/treatment/ Accessed November 8, 2019.
18. Lloyd M. A., Berrocal J., Davis M.D., et al The Diabetic Retinopathy Study Arch Ophthalmol. 1973; 90(5): 347-348. doi:10.1001/archopht.1973.01000050349001.
19. Mark HH, et al. Arch Ophthalmol 2007; 125: 830–3.
20. Anjali RS, et al. Clin Diabetes Endocrinol 2017; 3: 9.
21. European Medical agency. 2019 Available at https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lucentis. Accessed November 4, 2019.
22. Инструкция по медицинскому применению (ИМП) лекарственного препарата Луцентис® ЛСР-004567/08 от 16.06.2008, переоформлен 16.09.2019 (изм. ИМП №0 от 05.11.2019).
23. Nguy en QD, et al. Ophthalmology 2012; 119: 789—801.
24. Brown DM, et al. Ophthalmology 2013; 120: 2013—22.
25. Boyer et al. Ophthalmol 2015; 122: 2504—13.
26. Michael S. et al., Ophthalmology 2017; 124: 596-603.
27. Gross JG, et al. JAMA. 2015; 314: 2137—46.
28. Gross JG, et al. JAMA Ophthalmol. 2018. 3255.
29. Elman MJ, et al. Ophthalmology 2010; 117: 1064—77.
30. Elman M, et al. Ophthalmology 2011; 118: 609—14.
31. Elman M, et al. Ophthalmology 2012; 119: 2312—80.
32. Bressler SB, et al. JAMA Ophthalmol. 2013; 131: 1033—40.
33. Mitchell P. et al. Ophthalmology 2011; 118: 615—25.
34. Ishibashi T, et al. Ophthalmology 2015; 112: 1402—15; 13.
35. Li X, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2019; 257: 529—41.
36. Lang, Gabriele E., et al. Acta Ophthalmologica, 2019, pp. 1–10.
37. Yonekawa, Y., Modi, Y. S., Kim, L. A., Skondra, D., Kim, J. E., & Wykoff, C. C. (2020). American Society of Retina Specialists Clinical Practice Guidelines : Management of Nonproliferative and Proliferative Diabetic Retinopathy Without Diabetic Macular Edema. Journal of VitreoRetinal Diseases. https://doi.org/10.1177/2474126419893829/.
38. Gross JG, et al. JAMA Ophthalmol. 2018; 136:1138—48.
39. Diabetes Res Clin Pract 2019;157:107840. doi: 10.1016/j.diabres.2019.107840. -

449228/LUC/WEB/052024/1