1. Терапевтические области
  2. Ревматология
  3. Спондилоартриты
  4. Влияние лечения секукинумабом на протяжении двух лет на метаболизм костной ткани у пациентов с рентгенологическим аксиальным спондилоартритом: результаты ежедневной клинической практики

Влияние лечения секукинумабом на протяжении двух лет на метаболизм костной ткани у пациентов с рентгенологическим аксиальным спондилоартритом: результаты ежедневной клинической практики

Источник: Siderius M, Kieskamp SC, Wink F, Kroese FGM, Arends S, Spoorenberg A. The Effect of Two Years of Secukinumab Treatment on Bone Metabolism in Patients with Radiographic Axial Spondyloarthritis: Results from Daily Clinical Practice. Biologics. 2023 Dec 14;17:161–166. doi: 10.2147/BTT.S434318. PMID: 38115870; PMCID: PMC10728592. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10728592/

Рентгенографический аксиальный спондилоартрит (r-axSpA) характеризуется воспалением, которое может привести как к избыточному формированию, так и к потере костной ткани. Это отражается в изменениях костей, включая рентгенографически подтвержденные образования костной ткани с синдесмофитами и анкилозированием позвоночника, переломами позвонков (VF) и низкой минеральной плотностью костной ткани (BMD). Маркеры костного метаболизма (BTM) являются биомаркерами, которые высвобождаются во время ремоделирования кости остеокластами и остеобластами и, следовательно, in vivo отражают метаболизм костной ткани (резорбцию, формирование и минерализацию) и имеют основополагающее значение для изменений костей при axSpA.

Лечение ингибиторами ФНО-α (TNFi) и ингибиторами интерлейкина-17 (IL17i) доказало свою эффективность в снижении активности заболевания у пациентов с r-axSpA1. Что касается метаболизма костной ткани, было отмечено, что баланс BTM благоприятствует образованию коллагена (PINP) и минерализации (BALP) в течение первых 3 лет лечения TNFi, что сопровождалось значительным улучшением BMD, особенно поясничного отдела позвоночника2. Ранее мы сообщали об отсутствии изменений в сывороточных уровнях BTM в течение 1 года лечения секукинумабом IL17i3. Целью данного исследования было изучение результатов, связанных с костями, и BTM в более долгосрочной перспективе в течение 2 лет лечения секукинумабом у пациентов с r-axSpA в повседневной клинической практике.

Методы

  • В исследование были включены амбулаторные пациенты с r-axSpA, соответствующие критериям классификации ASAS и участвующие в когорте Groningen Leeuwarden axSpA (GLAS), которые начали лечение секукинумабом из-за активного заболевания в период с апреля 2016 года по июнь 2020 года и продолжали это лечение в течение 2 лет. Секукинумаб вводился в виде подкожной инъекции (150 мг) каждые 28 дней. В случае неадекватного клинического ответа частота введений увеличивалась до каждых 21 или 14 дней. Демографические и клинические оценки были получены в ходе регулярных амбулаторных визитов GLAS в течение 2 лет наблюдения4.
  • Изменения костей оценивались на исходном уровне и через 2 года у пациентов с доступными рентгенограммами. Повреждение позвоночника оценивалось с помощью модифицированной шкалы оценки позвоночника при анкилозирующем спондилите Стоука (mSASSS; 0–72), а поражение шейных фасеточных суставов — по методу оценки «de Vlam» (0–15)5,6. Рентгенологические VF оценивались с помощью метода оценки «Genant» (степень 0–3)7. BMD поясничного отдела позвоночника (передне-задняя проекция L1–L4) и бедра (общая проксимальная часть бедренной кости) измерялась на исходном уровне с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Окно, в котором были получены исходные данные BMD, составляло ±1 год с начала биологической терапии. Z-оценки, количество стандартных отклонений от нормального среднего значения, скорректированных с учетом возраста и пола, рассчитывались с использованием справочной базы данных NHANES.
  • Во время всех визитов у пациентов оценивались сывороточные маркеры костного метаболизма. sCTX измерялся методом электрохемилюминесценции, PINP — методом РИА и BALP — методом иммуноферментного анализа. Маркеры костного метаболизма измерялись в сертифицированной и аккредитованной лаборатории. Сыворотку получали от пациентов, не натощак, во время визитов когорты GLAS, проводившихся в фиксированные часы (те же полдня), образцы хранились в течение одного часа при температуре — 20°C до анализа. BTM измеряли и выражали в Z-оценках, которые рассчитывали как число стандартных отклонений (SD) от нормального среднего значения, скорректированного с учетом возраста и пола2.
  • Статистический анализ был выполнен с помощью SPSS Statistics 23. Результаты, связанные с костями, были исследованы с использованием описательной статистики. Обобщенные оценочные уравнения были использованы для анализа Z-баллов BTM с течением времени у пациентов. Значения P < 0,05 считались статистически значимыми.

Результаты

Двадцать четыре пациента начали лечение секукинумабом, из которых 17 продолжали терапию в течение 2 лет и были включены в настоящий анализ; 53% мужчин, средний возраст 47±15 лет, медианная продолжительность симптомов 20 лет, 82% HLA-B27+, 53% не принимали биологические противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (БПМП), и медианный уровень С-реактивного белка (СРБ) 5 мг/л (таблица 1).

  • Секукинумаб назначался в дозе 150 мг в течение 28 дней (n=9), 21 дня (n=2) или 14 дней (n=6). Средний показатель ASDAS составлял 3,9±1,2 на исходном уровне и значительно улучшился до 2,2±1,1 после 2 лет приема секукинумаба.
  • Средний уровень витамина D оставался стабильным в течение последующего наблюдения; 69,9±21,8 на исходном уровне и 72,2±28,7 через 2 года.
  • Что касается исхода, связанного с костями, на исходном уровне медианы для Z-оценки BMD составили −0,6 для поясничного отдела позвоночника и −0,1 для бедра, 3,3 для mSASSS и 1,5 для оценки фасеточных суставов.
  • На исходном уровне рентгенологических VF обнаружено не было. Медианы Z-оценок BTM составили 0,00, −0,60 и 1,16 для sCTX, PINP и BALP соответственно.

Таблица 1. Базовые характеристики пациентов с r-axSpA, лечившихся секукинумабом в течение 2 лет (n=17)

Примечание: значения представляют собой среднее значение ± SD или медиану (диапазон), если не указано иное.

Сокращения: R-axSpA, рентгенологический аксиальный спондилоартрит; HLA-B27+, положительный человеческий лейкоцитарный антиген B27; ВЗК, воспалительное заболевание кишечника; НПВП, нестероидные противовоспалительные препараты; БПМП, биологические противоревматические препараты, модифицирующие заболевание; BASDAI, индекс активности болезни Бехтерева Бата; ASDAScrp, оценка активности болезни Бехтерева с СРБ; СРБ, С-реактивный белок; sCTX, сывороточный С-телопептид коллагена I типа; PINP,

  • У десяти пациентов были доступны исходные рентгенологические данные и данные спустя 2 года терапии, их медианные исходные значения составляли 4,7 и 1,0 для mSASSS и оценки фасеточных суставов соответственно, а медианные показатели прогрессирования за 2 года составляли 1,1 и 0,5 единиц (рис. 1A и B).
  • Для обоих результатов эта скорость прогрессирования была меньше наименьшего обнаруживаемого изменения (SDC) в 1,8 и 2,3 единицы соответственно. У одного пациента развился травматический VF (3 степени) после падения с лошади.

Рисунок 1. Результаты, связанные с костями: mSASSS (A), оценка фасеточных суставов (B) и маркеры костного метаболизма sCTX (C), PINP (D) и BALP (E) у пациентов с r-axSpA, получавших лечение секукинумабом (IL17i) в течение 2 лет (общая группа n=17).

Полоса указывает на медианное значение, а точки представляют индивидуальные значения для пациентов. ***Указывает p-значение <0,001 по сравнению с исходным уровнем.

Сывороточные уровни sCTX и PINP существенно не изменились во время лечения со средним изменением Z-оценки +0,1 или −0,4 соответственно после 2 лет. Сывороточные уровни BALP значительно снизились со средним изменением Z-оценки −1,2 после 2 лет (Рисунок 1C-E). Анализы чувствительности в подгруппе пациентов, которые наблюдаются уже в течение 3 лет (n=8), показали, что Z-оценки BALP оставались низкими после 3 лет лечения секукинумабом (данные не показаны).

Обсуждение

В этом исследовании было изучено влияние 2-летнего лечения секукинумабом на метаболизм костной ткани у пациентов с r-axSpA в повседневной клинической практике. Результаты исследования показали низкую прогрессию рентгенографических изменений позвоночника, что подтверждает ранее опубликованные результаты исследования MEASURE 1 и недавнего исследования SURPASS8,9. BMD, особенно в поясничном отделе позвоночника, была несколько ниже, чем у других лиц того же возраста и пола, что сопоставимо с данными предыдущих исследований10. Из-за короткого периода наблюдения данные о последующей динамике BMD отсутствуют. На исходном уровне VF не наблюдалось, и только один VF произошел во время наблюдения, что было связано с травмой. Кроме того, мы изучили биомаркеры, отражающие базовый метаболизм костей с помощью BTM, используя Z-баллы для коррекции естественного влияния возраста и пола.

Уровни сывороточного BTM, связанные с резорбцией коллагена (sCTX) и образованием коллагена (PINP), оставались стабильными, тогда как BTM, связанные с минерализацией (BALP), через 2 года значительно снизились. В отличие от наших результатов, в исследовании MEASURE 1 абсолютные значения всех BTM оставались стабильными в течение 2 лет приема секукинумаба. При этом процент женщин, включенных в наше исследование, был больше, чем в исследовании MEASURE 1. Снижение минерализации, наблюдаемое во время менопаузы, связано со снижением BALP11, однако мы наблюдали снижение BALP в Z-оценках и абсолютных значениях как у мужчин, так и у женщин (данные не показаны), что исключает разницу в гендерном распределении между нашим исследованием и исследованием MEASURE 1 в качестве возможного объяснения.

Еще одним отличием между нашим исследованием и исследованием MEASURE 1 является дозировка, в которой вводился секукинумаб. В нашем исследовании пациенты начинали с 150 мг каждые 28 дней, но у половины пациентов частота введений была увеличена до 150 мг каждые 21 или 14 дней. В исследовании MEASURE 1 пациенты получали 75 мг или 150 мг каждые 28 дней. При этом не упоминалось, сколько и какие пациенты были включены в анализы BTM и была ли разница в течении BALP между группами обеих дозировок. Таким образом, разница в течении BALP между двумя исследованиями могла быть обусловлена дозозависимым эффектом секукинумаба, различиями в характеристиках пациентов или же совокупностью этих аспектов.

Основным ограничением нашего исследования является относительно небольшое количество пациентов, находящихся под наблюдением. В будущих исследованиях наши результаты должны быть подтверждены на большей группе пациентов. Однако, согласно данным BTM, снижение BALP сохранялось в подгруппе пациентов, которые уже достигли 3 лет наблюдения. Кроме того, наши результаты по пациентам, получавшим секукинумаб в повседневной клинической практике, соответствуют предыдущим исследованиям in vitro, демонстрируя, что подтипы IL17 A и F способствуют остеогенной дифференцировке и минерализации матрикса. Ингибирование подтипов IL17 A и F привело к подавлению остеогенной дифференцировки со значительным снижением минерализации12. Это может быть объяснением наблюдаемого снижения BALP, поскольку секукинумаб ингибирует IL17-A, а BALP является существенным посредником минерализации костей.

Заключение

В заключение следует отметить, что проведенное исследование у пациентов с r-axSpA, получавших секукинумаб в повседневной клинической практике, показало низкую рентгенографическую прогрессию позвоночника, меньшую, чем SDC, в течение 2 лет лечения. При этом сывороточные уровни BTM, связанные с резорбцией и образованием коллагена, оставались стабильными, тогда как BALP, связанный с минерализацией, значительно снизился через 2 года.

Необходимо проведение длительного исследования на более крупной выборке пациентов для дальнейшего изучения влияния лечения IL17i на сывороточные уровни BALP, которые могут зависеть от дозы, и связать эти результаты с долгосрочными результатами со стороны костной ткани, особенно с изменением BMD.

Список литературы

  1. Ramiro S, Nikiphorou E, Sepriano A и др. Рекомендации ASAS-EULAR по лечению аксиального спондилоартрита: обновление 2022 г. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):19–34. doi: 10.1136/ard-2022–223296 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Arends S, Spoorenberg A, Houtman PM и др. Влияние трехлетней терапии блокаторами ФНО-альфа на маркеры ремоделирования костной ткани и их прогностическое значение для прекращения лечения у пациентов с анкилозирующим спондилитом: перспективное продольное наблюдательное когортное исследование. Arthritis Res Ther. 2012;14(2):R98. doi: 10.1186/ar3823 [DOI] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Siderius M, Arends S, Wink F, Kroese FGM, Spoorenberg A. Стабильные маркеры метаболизма костной ткани, скорректированные по возрасту и полу в течение первого года лечения секукинумабом при рентгенологическом аксиальном спондилоартрите. Clin Exp Rheumatol. 2023. doi: 10.55563/clinexprheumatol/i2fnno [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Arends S, Brouwer E, van der Veer E и др. Базовые предикторы ответа и прекращения терапии блокаторами фактора некроза опухоли-альфа при анкилозирующем спондилите: перспективное продольное наблюдательное когортное исследование. Arthritis Res Ther. 2011;13(3):R94. doi: 10.1186/ar3369 [DOI] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Кримерс MCW, Франссен MJAM, Вант Хоф MA, Грибнау FWJ, ван де Путте LBA, ван Риль PLCM. Оценка исхода при анкилозирующем спондилите: расширенная рентгенографическая система оценки. Энн Реум Дис. 2005;64(1):127–129. doi: 10.1136/ard.2004.020503 [DOI] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  6. de Vlam K, Mielants H, Veys EM. Вовлечение зигапофизарного сустава в анкилозирующий спондилит: связь с мостовидным синдесмофитом. J Rheumatol. 1999;26(8):1738–1745. [PubMed] [Google Scholar]
  7. Генант Х.К., Ву С.И., ван Куйк С., Невитт М.К. Оценка переломов позвонков с использованием полуколичественного метода. J Bone Miner Res. 1993;8(9):1137–1148. doi: 10.1002/jbmr.5650080915 [DOI] [PubMed] [Академия Google]
  8. Braun J, Buehring B, Baraliakos X и др. Влияние секукинумаба на минеральную плотность костной ткани и биомаркеры метаболизма костной ткани у пациентов с анкилозирующим спондилитом: двухлетние данные исследования фазы 3, MEASURE 1. BMC Musculoskelet Disord. 2021;22(1):1037. doi: 10.1186/s12891–021–04930–1 [DOI] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Baraliakos X, Van der Heijde D, Machado P и др. Pos1115 эффект секукинумаба по сравнению с биоаналогом адалимумаба на рентгенографическое прогрессирование у пациентов с рентгенографическим аксиальным спондилоартритом: анализ подгрупп по исходным синдесмофитам и статусу С-реактивного белка. В: Scientific Abstracts. BMJ Publishing Group Ltd и European League Against Rheumatism; 2023:882.1–883. doi: 10.1136/annrheumdis-2023-eular.1274 [DOI] [Google Scholar]
  10. Arends S, Spoorenberg A, Brouwer E, van der Veer E. Клинические исследования исходов, связанных с костями, и эффекта терапии блокаторами ФНО-α при анкилозирующем спондилите. Curr Opin Rheumatol. 2014;26(3):259–268. doi: 10.1097/BOR.00000000000000053 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Rai AD, Sherpa ML, Singh A, Thejaswi SG, Bhutia RD. Анализ щелочной фосфатазы костей и гидроксипролина мочи у женщин в пре — и постменопаузе в штате Сикким и его корреляция с минеральной плотностью костей. J Midlife Health. 2021;12(4):304–309. doi: 10.4103/jmh.jmh_73_21 [DOI] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Шах М., Маруф А., Гикас П. и др. Двойная нейтрализация ИЛ-17F и ИЛ-17А бимекизумабом блокирует вызванную воспалением остеогенную дифференцировку клеток надкостницы человека. RMD Open. 2020;6(2):e001306. doi: 10.1136/rmdopen-2020–001306 [DOI] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

11314759/SEC/DIG/12.24/0

Оцените материал: 
Нет оценок
Ревматология
Спондилоартриты
Статья