Механизм действия элтромбопага

ТПО — главный регулятор самовоспроизведения и выживания гемопоэтической стволовой и прогениторной клетки^1–3

Примечание.

ТПО — тромбопоэтин.

У пациентов с ТАА уровень эндогенного ТПО высокий⁴

Примечание.

ТПО — тромбопоэтин.

Возможной причиной нарушения гемопоэза при ТАА является связывание ТПО с IFN-γ^5–10

В норме

ТПО связывается с внеклеточным доменом рецептора ТПО (р-ТРО), что приводит к активации нисходящих сигналов.

При ТАА

IFN-γ — ключевой цитокин, вовлеченный в деструкцию ГСК и прогениторных клеток при ТАА. Он связывается с ТПО, препятствуя его взаимодействию с внеклеточным доменом рецептора и блокируя нисходящие сигналы.

Цитокины IFN-γ и ФНО-α избыточно экспрессированы в КМ лимфоцитах у пациентов с ТАА¹¹

IFN-γ

TNF-α

Примечание.

Values are reported as mean ± SD of percentages.

Элтромбопаг активирует гемопоэз даже в присутствии IFN-γ^5–10

При ТАА

IFN-γ — ключевой цитокин, вовлеченный в деструкцию ГСК и прогениторных клеток при ТАА.

Он связывается с ТПО, препятствуя его взаимодействию с внеклеточным доменом рецептора и блокируя нисходящие сигналы.

Элтромбопаг

Элтромбопаг взаимодействует не с внеклеточным, а с трансмембранным доменом рецептора ТПО.

Поэтому он активирует сигнальные пути даже в присутствии IFN-γ, не связываясь с ним.

Элтромбопаг сохраняет число ГСК и прогениторных клеток в присутствии IFN-γ in vitro¹²

•  
  IFN-γ — ключевой провоспалительный цитокин, вовлеченный в деструкцию ГСК и прогениторных клеток при ТАА.
•  
  Элтромбопаг может нивелировать этот эффект in vitro, вызывая:

Увеличение количества предшественников колониеобразующих единиц

Улучшение приживления CD45⁺ клеток на моделях трансплантации

Примечание.

*** p < 0,001

CD45 — связанный с рецептором белок тирозинфосфатаза, присутствует во всех кроветворных клетках, кроме эритроцитов и плазматических клеток.

HSPC — гемопоэтическая и прогениторная клетка.

Потенциальные механизмы, посредством которых элтромбопаг улучшает гемопоэз при апластической анемии¹³

Задачи терапии апластической анемии

Примечание.

Adapted from Young N.S. et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013;76–81.

Рекомендации Национального гематологического общества (НГО)

Программное лечение больных АА, рекомендации НГО¹⁴

• 1

  Комбинированная иммуносупрессивная терапия, включающая антитимоцитарный глобулин, циклоспорин А.

• 2

  Использование в программах лечения больных апластической анемией стимуляторов или индукторов кроветворения (Элтромбопаг).

• 3

  Заместительная гемотрансфузионная терапия (донорские эритроцитная масса, тромбоконцентраты, свежезамороженная плазма).

• 4

  Хелаторная терапия.

Этапы лечения больных АА, рекомендации НГО¹⁴

• I

  АТГ назначают на первом этапе лечения. Через 2 недели от начала курса АТГ (после купирования симптомов сывороточной болезни) начинают терапию циклоспорином. Стартовая суточная доза циклоспорина составляет 5–10 мг/кг/сут. Коррекцию суточной дозы проводят с учетом индивидуальной переносимости препарата и содержания циклоспорина А в сыворотке крови.

• II

  Через 3–6 месяцев от начала ИСТ при отсутствии положительной клинико-гематологической динамики проводят второй курс терапии АТГ. Терапия циклоспорином должна быть продолжена. Может быть начата терапия элтромбопагом.

• III

  Через 6 месяцев от начала ИСТ при рефрактерном течении АА и сохраняющейся зависимости больного от трансфузий донорских эритроцитов и тромбоцитов в программу лечения включают элтромбопаг, если препарат не был назначен ранее. Кроме того, под контролем показателей обмена железа может проводиться хелаторная терапия (деферазирокс).

Примечание.

Курс терапии циклоспорином у больных апластической анемией продолжается 18–24 месяца (не менее 12 месяцев после достижения ремиссии).

Курс терапии АТГ соответствует протоколам № 1 и № 2 (таб. 1, 2). В течение первых 21–28 дней курса, даже при отсутствии инфекционных осложнений, больной находится в асептических условиях одноместной палаты.

Оценка результатов лечения, рекомендации НГО¹⁴

• 1

  Ремиссия (полная или частичная) — полная или частичная нормализация показателей гемограммы (гемоглобин > 100,0 г/л, гранулоциты > 1,5 × 10⁹/л, тромбоциты > 100,0 × 10⁹/л) и отсутствие потребности в заместительной терапии компонентами крови.

• 2

  Клинико-гематологическое улучшение — улучшение показателей гемограммы (гемоглобин > 80,0 г/л, гранулоциты > 1,0 × 10⁹/л, тромбоциты > 20,0 × 10⁹/л), исчезновение или значительное уменьшение зависимости от трансфузий компонентов крови.

• 3

  Результаты лечения оценивают через 3, 6, 9, 12, 18, 24 месяца и далее ежегодно.

Литературные источники:

• Cines D.B., Liebman H., Stasi R. Pathobiology of secondary immune thrombocytopenia. Semin Hematol. 2009;46(1 Suppl 2):S2-14.
• Arnold D.A., Patriquin C., Toltl L.J. et al. Diseases of platelet number: immune thrombocytopenia, neonatal alloimmune thrombocytopenia, and posttransfusion purpura. In: Hoffman R.
• Benz E.J., Silberstein L.E. et al. eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 6th ed. Philadelphia, PA: Saunders, Elsevier Ins.; 2013:1883-1894.
• Emmons R.V. et al. Blood 1996;87:4068–4071; Feng X et al. Haematologica 2011;96:602–606.
• Erickson-Miller C. et al. Exp Hematol 2005;33:85–93.
• Bussel J.B. & Pinheiro M.P. In: Hematopoietic Growth Factors in Oncology 2011.
• Kuter D. et al. Seminars Hematol 2010; 47:243–248.
• Kuter D.J. Blood 2007;109: 4607–4616.
• Erickson-Miller C. et al. Stem Cells 2009;27:424.
• Sun H. et al. Stem Cell Res 2012;9:77–86.
• Dufour C. et al. Br J Haematol 2001;115:1023–1031.
• Alvarado L.J. et al. Blood 2017;130:abst 4, oral presentation at ASH 2017.
• P. Scheinberg, Activity of eltrombopag in severe aplastic anemia 13 NOVEMBER 2018 x VOLUME 2, NUMBER 21.
• Клинические рекомендации по лечению апластической анемии (комбинированная иммуносупрессивная терапия). Национальное Гематологическое Общество. 2018 год.

11213657/REV/WEB/07.24/0