Как выявить пациента с высоким риском развития иммуноопосредованных нежелательных явлений

Введение

Внедрение в клиническую практику иммуноонкологической терапии (ИТ) ингибиторами контрольных точек изменило подход к лечению меланомы, а также многих других видов злокачественных новообразований. Обладая способностью активировать опухолеспецифичный иммунный ответ, эти препараты могут привести к длительному контролю над опухолью. Однако подобная активация иммунной системы пациента может быть небезопасна и привести к развитию иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ), одной из характерных особенностей которых является высокая частота (до 46%¹) перехода в хроническую форму².

Общая частота развития иоНЯ любой степени тяжести в исследованиях, включающих множественные типы солидных опухолей, составляет 72% для монотерапии анти-CTLA-4 препаратами³ и 66% для монотерапии анти-PD-1 препаратами⁴. В зависимости от первичного заболевания частота отдельных иоНЯ при ИТ может значительно варьироваться (например, при меланоме кожи диарея, зуд, сыпь и колит встречаются чаще, а пневмонит реже, чем при немелкоклеточном раке легких⁵), но в целом частота развития иоНЯ остается на указанном уровне^{2, 5}.

Возможности по предотвращению иоНЯ весьма ограничены. В настоящее время не существует успешных стратегий их профилактики. В частности, нет убедительных доказательств профилактического использования стероидов или каких‑либо противовоспалительных препаратов у пациентов. Напротив, применение нестероидных противовоспалительных средств может спровоцировать развитие иоНЯ⁵.

Казалось бы, предсказать вероятность возникновения иоНЯ при проведении ИТ — сложная задача. Однако нельзя не заметить, что у некоторых пациентов иоНЯ развиваются чаще, чем в целом по популяции, что вероятно свидетельствует о существовании определенных факторов риска⁵.

Выявив пациентов с высоким риском развития иоНЯ, можно с особым вниманием подходить к выбору варианта лекарственной терапии у таких пациентов и тщательно взвешивать возможную пользу от нее и потенциальные риски. Особенно это важно в случае выбора адъювантной терапии после удаления меланомы кожи. Ведь в этом случае пациент чувствует себя здоровым, и развитие иоНЯ существенно ухудшает качество его жизни, возможно на очень продолжительный срок или даже навсегда. При этом для пациентов с BRAF+ меланомой кожи существует опция таргетной терапии⁶.

Итак, как выявить пациентов, для которых проведение ИТ связано с высоким риском развития иоНЯ?

Факторы, связанные с высоким риском развития иоНЯ

Существует ряд факторов или признаков, которые могут служить своеобразным сигналом тревоги о высокой вероятности иоНЯ. При этом чем больше таких факторов у одного пациента, тем выше риск⁵.

204771-image-1.png

Как понять, насколько возрастает вероятность развития иоНЯ в случае обнаружения у пациента какого‑либо фактора риска? В научных исследованиях для сравнения рисков развития какого‑либо события обычно используют величину «отношение рисков» (ОР, на англ. — HR от hazard ratio). Если говорить упрощенно, то ОР показывает, во сколько раз риск развития иоНЯ выше у пациента с фактором риска, чем у пациента без такового⁷. Когда ниже мы будем обсуждать отдельные факторы риска, то будем приводить для каждого из них величину ОР, если такие данные имеются в литературе.

Факторы риска иоНЯ можно поделить на три основные группы⁵:

• Демографические и социальные факторы
• Заболевания в анамнезе
• Прием лекарственных препаратов

Рассмотрим их подробнее.

Демографические и социальные факторы

Вероятность развития иоНЯ может быть связана с полом, возрастом, функциональным статусом, вредными привычками (например, с курением) и даже с состоянием мышечной и жировой ткани⁵. В табл. 1 приведены основные демографические и социальные факторы риска развития иоНЯ.

Таблица 1. Основные демографические и социальные факторы риска развития иоНЯ у пациентов с меланомой кожи, получающих ИТ.

204771-image-2.png

Справедливости ради необходимо отметить, что не все исследования подтверждают причинно-следственную связь рисков иоНЯ с приведенными в табл. 1 факторами⁵. Однако с учетом того, что в некоторых исследованиях такая связь установлена и подтверждена статистическими тестами⁵, у пациентов, находящихся в потенциальной группе риска по социальным и демографическим показателям, представляется полезным тщательно оценить возможную опасность от назначения ИТ и рассмотреть возможность применения другой группы лекарственных препаратов (например, ингибиторов BRAF/MEK при меланоме кожи с мутацией в гене BRAF).

Заболевания в анамнезе

У пациентов с хроническими заболеваниями в анамнезе каких‑либо органов или систем (хронические заболевания почек, сердца (сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия) и легких (астма, фиброз легких и хроническая обструктивная болезнь легких)) выше риск развития соответствующих органоспецифических иоНЯ⁵.

Таблица 2. Заболевания, являющиеся факторами риска развития иоНЯ у пациентов с меланомой кожи, получающих ИТ.

204771-image-3.png

Прием лекарственных препаратов

Отдельного внимания заслуживает влияние приема некоторых лекарственных препаратов на риск развития иоНЯ на фоне ИТ.

В большинстве случаев механизм этого влияния следующий: длительный прием определенных лекарственных препаратов приводит к нарушению функции некоторых органов, а затем при проведении ИТ именно эти органы становятся мишенями для развития иоНЯ⁵.

Таблица 3. Прием лекарственных препаратов как фактор риска развития иоНЯ у пациентов с меланомой кожи, получающих ИТ.

204771-image-4.png

Факторы риска развития органоспецифических иоНЯ

Для каждой группы иоНЯ, связанных с определенными системами органов, могут быть характерны свои факторы риска (рис. 1)⁵.

Рисунок 1. Факторы риска развития органоспецифических иоНЯ (адаптировано из Chennamadhavuni A. et al.5).

204771-image-10.png

Биомаркеры, ассоциированные с высоким риском иоНЯ

За последние годы определено множество биомаркеров, изменение уровня которых ассоциировано с высоким риском иоНЯ. В этот список входят клетки крови, цитокины, аутоантитела, микроРНК, показатели экспрессии генов и сывороточные белки⁵. Большинство из указанных маркеров достаточно экзотичны, их не определяют в рутинной клинической практике, и они представляют скорее научный интерес.

Вместе с тем, среди них есть показатели, определение которых входит в стандартный клинический или биохимический анализ крови. Оценка уровня этих маркеров может помочь практикующему врачу в ответе на вопрос, связано ли назначение ИТ конкретному пациенту с повышенным риском развития иоНЯ⁵.

В различных исследованиях у пациентов, у которых впоследствии развились иоНЯ, были выявлены следующие изменения исходных показателей анализа крови:

Если лечение (ИТ) уже начато, также существуют способы с большой вероятностью предсказать развитие иоНЯ в ближайшее время по изменению в процессе лечения некоторых показателей анализа крови:

Количественное изменение параметров может варьировать от исследования к исследованию^{5, 9, 11—22}, но важно определить, есть ли в принципе у пациента тенденция к изменению (повышение/понижение) указанных показателей анализа крови — даже небольшое отклонение от нормы может быть предвестником развития иоНЯ.

Простые шаги для определения риска иоНЯ

Для выявления пациентов с высоким риском иоНЯ не обязательно проводить сложные дорогостоящие анализы. Достаточно выполнить несколько простых шагов, которые не займут много времени:

• Оценить социальные и демографические показатели

  Факторы риска: молодой возраст (< 55—60 лет), длительный стаж курения (≥ 50 пачка/лет), ECOG ≥ 2

• Собрать анамнез

  Факторы риска: в анамнезе аутоиммунные заболевания, аллергические заболевания, хронические болезни органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, почек

• Уточнить у пациента, какие лекарственные препараты он принимает в настоящее время или принимал в течение длительного срока

  Факторы риска: прием ингибиторов протонной помпы, НПВС, диуретиков, ингибиторов АПФ / блокаторов рецепторов ангиотензина, антибиотиков

• Изучить клинический анализ крови пациента

  Возможные предикторы иоНЯ: повышение уровня лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов, тромбоцитов; повышенное соотношение нейтрофилов и лимфоцитов и пониженное — тромбоцитов и лимфоцитов

Наличие у пациента нескольких факторов риска развития иоНЯ — повод задуматься о соотношении польза-риск от назначения ИТ для такого пациента, особенно когда есть не менее эффективные, но более безопасные опции лечения.

Список сокращений

• АПФ — ангиотензинпревращающий фермент;
• ИМТ — индекс массы тела;
• иоНЯ — иммуноопосредованные нежелательные явления;
• ИБС — ишемическая болезнь сердца;
• ИТ — иммуноонкологическая терапия;
• МДС — миелодиспластический синдром;
• НПВС — нестероидные противовоспалительные средства;
• ОМЛ — острый миелобластный лейкоз;
• ТТ — таргетная терапия;
• ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких;
• ХТ — химиотерапия.

Список литературы

1. Goodman R. S. et al. Long-term outcomes of chronic immune-related adverse events from adjuvant anti-PD-1 therapy for high-risk resected melanoma. – 2023.
2. Kennedy L. B., Salama A. K. S. A review of immune-mediated adverse events in melanoma // Oncology and Therapy. – 2019. – Т. 7. – №. 2. – С. 101-120.
3. Bertrand A. et al. Immune related adverse events associated with anti-CTLA-4 antibodies: systematic review and meta-analysis // BMC medicine. – 2015. – Т. 13. – С. 1-14.
4. Wang Y. et al. Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitors in clinical trials: a systematic review and meta-analysis // JAMA oncology. – 2019. – Т. 5. – №. 7. – С. 1008-1019.
5. Chennamadhavuni A. et al. Risk factors and biomarkers for immune-related adverse events: a practical guide to identifying high-risk patients and rechallenging immune checkpoint inhibitors // Frontiers in immunology. – 2022. – Т. 13. – С. 779691.
6. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ “Меланома кожи и слизистых оболочек (взрослые)” (дата обращения к сайту https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/546_3 5 июля 2024 г.).   
7. Реброва О. Ю. Клинические исследования: показатели эффективности медицинских технологий, влияющих на время до изучаемого события // Медицинские технологии. Оценка и выбор. – 2012. – №. 2 (8). – С. 10-15.
8. Zhang Z. et al. Incidence and severity of immune-related hepatitis after dual checkpoint therapy is linked to younger age independent of herpes virus immunity // Journal of translational medicine. – 2022. – Т. 20. – №. 1. – С. 582.
9. Kartolo A. et al. Predictors of immunotherapy-induced immune-related adverse events // Current Oncology. – 2018. – Т. 25. – №. 5. – С. 403-410.
10. Romanski N. A. et al. Characterization of risk factors and efficacy of medical management of immune-related hepatotoxicity in real-world patients with metastatic melanoma treated with immune checkpoint inhibitors // European Journal of Cancer. – 2020. – Т. 130. – С. 211-218.
11. Michailidou D. et al. Association of blood biomarkers and autoimmunity with immune related adverse events in patients with cancer treated with immune checkpoint inhibitors // Scientific reports. – 2021. – Т. 11. – №. 1. – С. 9029.
12. Manne A. et al. Clinical and hematological predictors of high-grade immune-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors //Journal of Clinical Medicine Research. – 2021. – Т. 13. – №. 5. – С. 268.
13. Nakamura Y. et al. Correlation between blood cell count and outcome of melanoma patients treated with anti-PD-1 antibodies //Japanese journal of clinical oncology. – 2019. – Т. 49. – №. 5. – С. 431-437.
14. Oyanagi J. et al. Predictive value of serum protein levels in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with nivolumab // Lung Cancer. – 2019. – Т. 132. – С. 107-113.
15. Shimozaki K. et al. Analysis of risk factors for immune-related adverse events in various solid tumors using real-world data // Future Oncology. – 2021. – Т. 17. – №. 20. – С. 2593-2603.
16. Yoon J. H. et al. Characteristics of immune-related thyroid adverse events in patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors // Endocrinology and Metabolism. – 2021. – Т. 36. – №. 2. – С. 413-423.
17. Luongo C. et al. Higher baseline TSH levels predict early hypothyroidism during cancer immunotherapy // Journal of Endocrinological Investigation. – 2021. – Т. 44. – С. 1927-1933.
18. Brilli L. et al. Baseline serum TSH levels predict the absence of thyroid dysfunction in cancer patients treated with immunotherapy // Journal of Endocrinological Investigation. – 2021. – С. 1-8.
19. Abolhassani A. R. et al. C-reactive protein as an early marker of immune-related adverse events // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. – 2019. – Т. 145. – С. 2625-2631.
20. Fujisawa Y. et al. Fluctuations in routine blood count might signal severe immune-related adverse events in melanoma patients treated with nivolumab // Journal of Dermatological Science. – 2017. – Т. 88. – №. 2. – С. 225-231.
21. Hirashima T. et al. The levels of interferon-gamma release as a biomarker for non-small-cell lung cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors // Anticancer research. – 2019. – Т. 39. – №. 11. – С. 6231-6240.