Использование анти-VEGF терапии при ОЦВС и ОВВС: исследования BRAVO и CRUISE

Использование анти-VEGF-препаратов в лечении макулярного отека при окклюзии вен сетчатки (ОВС) позволяет прервать патофизиологический каскад неоваскуляризации и прогрессирования заболевания на относительно ранних стадиях. Одним из таких препаратов является ранибизумаб, эффективность и безопасность которого продемонстрированы и продолжают исследоваться в серии контролируемых рандомизированных исследований, включивших пациентов отдельно с окклюзией центральной вены сетчатки (ОЦВС)^1–3 или с окклюзией ветви центральной вены сетчатки (ОВВС)^34,37,42, а также больных с ОВС вне зависимости от уровня поражения^35,38,40.

Результаты двух крупных исследований — BRAVO^4,7 и CRUISE^1,8,9 — показали, что терапия ранибизумабом приводит к значимому улучшению остроты зрения через полгода после начала терапии и обеспечивает сохранение достигнутого улучшения с 6 по 12 мес. При этом профиль безопасности препарата соответствовал данным, полученным в ранее проведенных исследованиях III фазы¹⁰, а новых нежелательных явлений выявлено не было.

Дизайн исследований

Первичные цели:

Оценить эффективность интравитреальных инъекций ранибизумаба, назначавшегося ежемесячно в течение 6 месяцев, на основании среднего изменения максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) от исходного значения до значения через 6 месяцев (первичная конечная точка эффективности).
Оценить безопасность интравитреальных инъекций ранибизумаба через 6 и 12 месяцев — во время периода ежемесячного лечения и периода лечения по мере необходимости, согласно определенным протоколом критериям возобновления лечения (первичная конечная точка безопасности).

Вторичные цели:

Оценить эффективность ранибизумаба в отношении:
- среднего изменения МКОЗ с течением времени;
- количества пациентов, достигших улучшения МКОЗ более чем на 15 букв ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) с течением времени;
- среднего изменения толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) с течением времени;
- субъективных исходов зрительной функции с помощью оценки скорости чтения и данных опросника NEI-VFQ 25 (например, общий балл, зрение в целом, показатели, характеризующие деятельность, связанную со зрением вблизи и вдаль).

Дизайн исследований BRAVO^4,7 и CRUISE^1,8,9 представлен на рис. 1 и 2.

Примечания.

† Лечили, если МКОЗ составляла 20/40 или хуже или при средней ТЦЗС ≥ 250 мкм.

† Кровоизлияния достаточно рассосались для применения лазеротерапии И ОЗ составляет 20/40 в эквиваленте таблицы Снеллена или хуже, либо при ТЦЗС ≥ 250 мкм И МКОЗ, увеличившейся на > чем 5 букв, либо при ТЦЗС, уменьшившейся на > чем 50 мкм в сравнении с визитом за 3 месяца перед настоящим визитом.

ОВВС — окклюзия ветвей центральной вены сетчатки; PRN — pro re nata (по мере необходимости).

Рисунок 1. Дизайн исследования BRAVO

Примечание.

* Лечили, если МКОЗ составляла 20/40 в эквиваленте таблицы Снеллена или хуже или при средней ТЦЗС ≥ 250 мкм.

Рисунок 2. Дизайн исследования CRUISE

Критерии включения и исключения

Ключевые критерии включения в исследования и исключения обозначены в табл. 1.

Таблица 1 — Критерии включения и исключения

Критерии включения	Критерии исключения
подписанное информированное согласие; возраст ≥ 18 лет; фовеальный макулярный отек с вовлечением центральной области сетчатки, вторичный по отношению к окклюзии ветви вены сетчатки (ОВВС) в исследовании BRAVO или ОЦВС в исследовании CRUISE, диагностированный в течение 12 месяцев до скрининга; МКОЗ от 20/40 до 20/400 в эквиваленте таблицы Снеллена, применяемой к исследуемому глазу; средняя ТЦЗС ≥ 250 мкм* при скрининге и в день 0.	предшествующий эпизод ОВС; лазерная коагуляция по поводу макулярного отека менее чем за 4 месяца до дня 0; внутриглазное применение кортикостероидов менее чем за 3 месяца до дня 0; анамнез лечения препаратами, блокирующими VEGF: — интравитреально менее чем за 6 месяцев до дня 0, — системно менее чем за 6 месяцев до дня 0; живой афферентный папиллярный дефект; улучшение МКОЗ на более чем 10 букв в период между скринингом и днем 0; инсульт или инфаркт миокарда менее чем за 3 месяца до дня 0.

Критерии включения

Критерии исключения

подписанное информированное согласие;
возраст ≥ 18 лет;
фовеальный макулярный отек с вовлечением центральной области сетчатки, вторичный по отношению к окклюзии ветви вены сетчатки (ОВВС) в исследовании BRAVO или ОЦВС в исследовании CRUISE, диагностированный в течение 12 месяцев до скрининга*;
МКОЗ от 20/40 до 20/400 в эквиваленте таблицы Снеллена*, применяемой к исследуемому глазу;
средняя ТЦЗС ≥ 250 мкм* при скрининге и в день 0.

предшествующий эпизод ОВС*;
лазерная коагуляция по поводу макулярного отека менее чем за 4 месяца до дня 0*;
внутриглазное применение кортикостероидов менее чем за 3 месяца до дня 0*;
анамнез лечения препаратами, блокирующими VEGF:
- — интравитреально менее чем за 6 месяцев до дня 0*,
- — системно менее чем за 6 месяцев до дня 0;
живой афферентный папиллярный дефект*;
улучшение МКОЗ на более чем 10 букв в период между скринингом и днем 0*;
инсульт или инфаркт миокарда менее чем за 3 месяца до дня 0.

Примечание.

* Применяется к исследуемому глазу.

Результаты

Оценка эффективности

Результаты продемонстрировали значимое улучшение остроты зрения через полгода после начала лечения ранибизумабом по сравнению с исходным уровнем и группой плацебо (первичная конечная точка). Быстрый и значимый функциональный и анатомический ответ наблюдался уже на 7-е сутки. Было зарегистрировано сохранение достигнутого улучшения зрения с 6 по 12 месяц при переключении с ежемесячного режима на режим PRN. Однако улучшение ОЗ к 12 месяцу было более выражено в группе пациентов, получавших ранибизумаб с самого начала исследования.

У пациентов из группы плацебо, которые с 6-го месяца были переведены на ранибизумаб 0,5 мг, наблюдалось улучшение зрения:

с +7,3 (6 месяц) до +12,1 (12 месяц) буквы (BRAVO) (рис. 3);
с +0,8 (6 месяц) до +7,3 (12 месяц) буквы (CRUISE) (рис. 4).

Динамика улучшения зрения исследование BRAVO

Примечание.

ETDRS — Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; SE — стандартная ошибка.

Рисунок 3. Динамика улучшения зрения у пациентов с ОВВС в течение 12 месяцев терапии ранибизумабом в исследовании BRAVO

Рисунок 4. Улучшение зрения у пациентов с ОЦВС в течение 12 месяцев терапии ранибизумабом в исследовании CRUISE

Оценка безопасности

Профиль безопасности соответствовал данным, полученным в ранее проведенных исследованиях ранибизумаба III фазы¹⁰. У пациентов с ОВВС⁷ и ОЦВС⁸ не было выявлено каких-либо новых нежелательных явлений (табл. 2).

Таблица 2 — Обобщение данных по безопасности

BRAVO

Ни одного случая эндофтальмита.
Ни одного случая отслойки сетчатки.
Низкая частота серьезных тромбоэмболий (2,3%) через 12 месяцев терапии.
Два случая летальных исходов (в группе плацебо и в группе ранибизумаба 0,5 мг).

CRUISE

Один случай эндофтальмита (в группе ранибизумаба 0,5 мг).
Один случай отслойки сетчатки (в группе ранибизумаба 0,3 мг).
Низкая частота серьезных тромбоэмболий (0,7–2,35%) через 12 месяцев терапии.
Три случая летальных исходов (в каждой группе лечения).

Список источников:

www.clinicaltrials.gov/show/NCT00485836 (CRUISE).
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01535261 (CRYSTAL).
www.clinicaltrials.gov/show/NCT01396083 (COMRADE-C).
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00486018 (BRAVO).
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01599650 (BRIGHTER).
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01396057 (COMRADE-B).
Campochiaroet al. Ranibizumabfor macular edema following branch retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology 2010, 117(6):1102-1112.e1.
Brown et al. Ranibizumabfor macular edema following central retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study.Ophthalmology 2010, 117(6):1124-1133.e1.
CampochiaroPAet.al., Sustained benefits from ranibizumabfor macular edema following central retinal vein occlusion: twelve-month outcomes of a phase III study. Ophthalmology. 2011 Oct;118(10):2041-9.
Brown et.al. Sustained benefits from ranibizumabfor macular edema following branch retinal vein occlusion: 12-month outcomes of a phase III study. Ophthalmology. 2011. 118(8):1594-602.

450572/LUC/WEB/052024/1

Оцените материал:

Популярные запросы

Новые материалы