Иммунная тромбоцитопения у детей; проблемные вопросы

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) у детей: проблемные вопросы

Доказательная медицина¹

Стандартизация²

Классификация в зависимости от длительности

•  
  Впервые диагностированное заболевание (<3 месяцев)
•  
  Персистирующее течение (3 – 12 месяцев)
•  
  Хроническое течение (>12 месяцев)

Тяжесть

•  
  Тяжелое течение – клинически значимые кровотечения вне зависимости от уровней тромбоцитов
•  
  Валидация количественных методов оценки кровотечений

Задачи терапии

•  
  Избежать необоснованного лечения в наименее тяжелых случаях, в особенности у детей
•  
  Минимизировать объем применения стероидов
•  
  Добиться безопасных уровней тромбоцитов (>30 x 10⁹/л)
•  
  Улучшить медицинские компоненты качества жизни

Параметры, по которым оцениваются результаты лечения^3-5

Уровни тромбоцитов

•  
  <20 x 10⁹/л: повышен риск тяжелых кровотечений
•  
  20-50 x 10⁹/л: подкожные кровоподтеки, меноррагии, низкий риск
•  
  >50 x 10⁹/л: как правило, симптоматика отсутствует

Геморрагические эпизоды

•  
  Опубликовано множество различных методов количественной оценки
•  
  Тяжесть или частота

Медицинские компоненты качества жизни

•  
  Как последствия заболевания, так и последствия лечения

Затраты

Тяжесть кровотечений⁶

Что нас беспокоит в первую очередь?^3,7

Внутричерепные кровоизлияния

•  
  Lilleyman 1994

  — 14 случаев за 20 лет (0,1%)
•  
  ICIS Kuhne 2003 0,002%

Тяжелые кровотечения 3-5%

•  
  ЖКК, урогенитальные кровотечения, носовые кровотечения, меноррагии

Основные результаты обзоров частоты внутричерепных кровоизлияний у детей с ИТП

ИТП = иммунная тромбоцитопения; ВК = внутричерепное кровоизлияние; АВМ = артериовенозная мальформация; НПВС = нестероидные противовоспалительные средства; СКВ = системная красная волчанка; АВН = аваскулярный некроз; ЧМТ = черепно-мозговая травма

Эпизоды лечения⁸

•  
  Анализ данных по 421 ребенку в марте 2012 года
•  
  У 119 детей (28%) потребовалось 208 эпизодов лечения

Данные Британского регистра в 2012 году: ответы на лечение⁸

Качество жизни⁹

Медицинские компоненты качества жизни

•  
  Независимый параметр, определяющий результаты лечения

KIT

•  
  Инструмент оценки качества жизни, специфичный для ИТП
•  
  Разработан Канадской группой (Blanchette, Klassen, Bernard)
•  
  Валидация в США и в международном масштабе (Великобритания, Франция, Уругвай, Германия)
•  
  Применительно к ребенку и к лицу, осуществляющему уход за ним (родителям)

Данные качества жизни по странам^10,11

Возможные проблемы: впервые диагностированное заболевание¹²

Риск кровотечений наиболее высок при уровнях тромбоцитов <20

•  
  У >80% при первом обращении уровни тромбоцитов <20, при этом кровотечений нет
•  
  В большинстве случаев происходит быстрое улучшение без каких-либо вмешательств
•  
  Нет объективных данных в пользу того, что лечение предотвращает кровотечения

Тяжелые кровотечения у 3-4%

•  
  Предиктивного теста нет

Решения по выбору терапии^4,11,12

Терапия, позволяющая повысить уровни тромбоцитов

•  
  Активное кровотечение в единственной локализации
•  
  Кровотечения во множестве локализаций
•  
  Подтвержденный диагноз

Факторы со стороны пациента

•  
  Возраст, сопутствующие заболевания, образ жизни

Социальные факторы

•  
  Ответственность родителей, расстояние до клиники, стоимость лечения

Факторы со стороны заболевания

•  
  Предшествующее течение заболевания, тяжесть кровотечений в анамнезе, ранее достигнутые ответы

Впервые диагностированная ИТП^4-6,12

Поддерживающая терапия

Стероиды

•  
  Тип стероида, доза, длительность лечения
•  
  Длительность ответа
•  
  Значимые побочные эффекты

Иммуноглобулин (в/в Ig) и WinRho

•  
  Продукты крови, полученные из пула
•  
  Значимые побочные эффекты

Возможности ведения пациентов: тактика активного наблюдения^3,13,14

Тактика активного наблюдения: противоречивые вопросы^3,13,14

Когда следует вмешаться?

•  
  Частые кровотечения? Более трех эпизодов лечения за 6 месяцев?
•  
  Тяжелые кровотечения? Однократный эпизод?
•  
  Отсутствие ответа на пробное применение стероидов?
•  
  Сопутствующие заболевания?

Коррекция образа жизни и модификация течения заболевания

•  
  Степень нарушения медицинских компонентов качества жизни
•  
  Степень ограничений со стороны образа жизни
•  
  Летаргия

Спленэктомия^3,4,14

Спленэктомия – риск инфекционных осложнений¹⁵

Роль селезенки

•  
  Фильтр, способствующий устранению микроорганизмов, старых или поврежденных эритроцитов
•  
  Хранение железа, эритроцитов и тромбоцитов
•  
  Фагоцитоз клеток или микроорганизмов, покрытых антителами
•  
  Синтез IgM B-лимфоцитами памяти
•  
  Удаление опсонизированных бактерий макрофагами
•  
  Хранение и мобилизация моноцитов, вовлеченных в регуляцию воспалительного процесса

Bisharat 2001

•  
  Мета-анализ с 1966 по 1996 годы
•  
  ИТП: 2% инвазивных инфекций, 1,2% смертность
•  
  Частота ниже при ИТП, чем при других состояниях (большой талассемии)
•  
  Максимальный риск у детей
•  
  Максимальный риск в первые 90 дней (относительный риск 33,6), однако сохраняется >1 года (относительный риск 2,3)

Спленэктомия – прочие риски¹⁶

Сосудистые осложнения

•  
  ТГВ или ТЭЛА 0,6, 0,7% в первые 90 дней

  • — Относительный риск 32,6, относительный риск 3,4 >1 года
•  
  Тромбоз воротной вены

  • — Возможное распространение тромбоза культи селезеночной вены
  • — КТ-признаки в 55% случаев после лапароскопической процедуры, по сравнению с 19% после открытого доступа
  • — 1,6% с симптоматикой
  • — Низкая частота при ИТП по сравнению со спленэктомиями по другим показаниям

Злокачественные новообразования

•  
  Увеличение риска на 50%

Спленэктомия – противоречивые вопросы¹⁶

Длительность ожидания

•  
  Целесообразность отсрочить до >12 месяцев длительности заболевания?
•  
  Целесообразность отсрочить до возраста в >5 лет?

Роль сканирования аутологичных тромбоцитов с индием-111?

Следует ли сначала убедиться в неэффективности дальнейших методов консервативного лечения?

Ритуксимаб^4,5,12,17

Сравнение ритуксимаба и плацебо¹⁸

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование

60 пациентов (>18 лет)

После 6 месяцев разницы в результатах не выявлено

•  
  По уровням тромбоцитов
•  
  По тяжести кровотечений
•  
  По применению дополнительных методов терапии

Ритуксимаб – противоречивые вопросы^14,18

Введение?

•  
  Доза: 375 мг/м2 при общей дозе в 100 мг
•  
  Количество доз

Эффективна ли терапия?

Можно ли увеличить число ответов?

•  
  Комбинация с дексаметазоном
•  
  Поддерживающая терапия

Риск осложнений

•  
  Реактивация вирусов: ВИЧ, гепатиты
•  
  Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (JC-вирус)
•  
  Идиопатический пневмонит

Агонист рецепторов TPO^4,5,12,17,19

Обзор: лечение хронической ИТП^4-6,12,21

Тактика активного наблюдения

•  
  Подходит большинству детей

Спленэктомия

•  
  Только при длительности ИТП >12 месяцев
•  
  Утрата эффективности по крайней мере одного из видов консервативного лечения?

Ритуксимаб

•  
  Возможно, не превосходит плацебо
•  
  Отсутствие клинических исследований, тем более у детей
•  
  Рассмотреть такую возможность при ограниченных перспективах назначения агонистов TPO-R или плохой комплаентности

Агонист TPO-R

•  
  Зарегистрирован для применения у взрослых; имеются данные педиатрических клинических исследований
•  
  В Великобритании требуется финансирование NHS England или участие в клинических исследованиях
•  
  Необходимость регулярного мониторинга

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) у детей: руководства, существующие на данный момент

Стандартизация²

Задачи терапии

•  
  Избежать необоснованного лечения в наименее тяжелых случаях, в особенности у детей
•  
  Минимизировать объем применения стероидов
•  
  Добиться безопасных уровней тромбоцитов (>30 x 10⁹/л)
•  
  Улучшить медицинские компоненты качества жизни (HRQoL)s

Руководства по изучению и лечению ИТП у взрослых, у детей и во время беременности^3,6,12,22

•  
  У детей с острой ИТП и легким клиническим течением может быть достаточно поддерживающих рекомендаций и возможности круглосуточного контакта с врачом, независимо от числа тромбоцитов (рекомендация степени В).
•  
  В случае кровотечения из слизистых оболочек и более обширных кожных симптомов у ребенка эффективны большие дозы преднизолона (4 мг/кг/сут) (рекомендация степени А, доказательства уровня Ib).
•  
  Внутривенный иммуноглобулин (в/в Ig) может позволить быстро повысить число тромбоцитов, но его следует использовать для экстренной терапии серьезных кровотечений или у детей, проходящих процедуры, вероятно, приводящие к потере крови. Он эффективен в однократной дозе 0,8 г/кг (доказательства уровня Ib, рекомендация степени A).
•  
  Детям с хронической ИТП обычно не требуется активная терапия, но требуется регулярное наблюдение.
•  
  Спленэктомия редко показана при ИТП у детей. Иногда она обоснована при угрожающих жизни кровотечениях, а также у детей с хронической, стойкой и тяжелой ИТП, присутствующей более 12-24 месяцев, с заметным ухудшением качества жизни.

Вариативность показателей терапии иммунной тромбоцитопении у детей в разных странах

ВЧК = внутричерепное кровотечение; * Частота лечения 61% в 1995 году, 38% в 2003 году; ** Частота лечения была более низкой в период с 1999 по 2003 год;

Модифицировано на основе Buchanan & Adix177; Bolton-Maggs & Moon170; Imbach et al¹

Лечение ИТП у детей: международный согласованный отчет¹²

•  
  Целью терапии у детей с стойкой или хронической ИТП является поддержание гемостатического числа тромбоцитов препаратами первой линии (внутривенным иммуноглобулином, внутривенным анти-D, короткими курсами кортикостероидов) и минимизация пролонгированных курсов кортикостероидов.
•  
  Варианты терапии для детей с хронической ИТП перечислены в алфавитном порядке, не указывающем на предпочтение.
•  
  Агонисты TPO-R: Учитывая, что подтверждена длительная безопасность этих препаратов, они могут использоваться не только у детей с хронической рефрактерной ИТП, но также у детей с стойким и выраженно симптоматическим заболеванием, резистентным к обычным препаратам первой линии.

Рекомендации ASH 2011²³

Адекватная терапия второй линии при ИТП у детей

•  
  Ритуксимаб может рассматриваться для лечения детей или подростков с ИТП и значительным продолжающимся кровотечением, несмотря на терапию внутривенным иммуноглобулином, анти-D или стандартными дозами кортикостероидов (степень 2C). Ритуксимаб также может являться альтернативой спленэктомии у детей и подростков с хронической ИТП или у пациентов, не отвечающих на спленэктомию (степень 2C).
•  
  Спленэктомия у детей и подростков с хронической или стойкой ИТП и значимыми или стойкими кровотечениями, а также отсутствием ответа или непереносимостью других видов терапии, в том числе кортикостероидов, в/в Ig, анти-D, и/или у которых имеется потребность в улучшении качества жизни (степень 1В).
•  
  Продолжаются исследования агонистов TPO-R у детей и подростков, но результаты в настоящее время не опубликованы. Таким образом, нельзя сделать рекомендации о применении данных препаратов.

Обзор руководств^4,12,22

Таргетная терапия в зависимости от тяжести кровотечения и связанного со здоровьем качества жизни.

Первичный диагноз

•  
  Кортикостероиды, в/в Ig, анти-D в случае кровотечений

Стойкая или хроническая ИТП

•  
  В большинстве случаев вмешательство не требуется
•  
  На момент подготовки руководств IWG и ASH доказательства отсутствовали
•  
  Хирургический подход: спленэктомия
•  
  Терапевтический подход: ритуксимаб (и агонисты TPO-R?)

Национальные рекомендации по применению агонистов TPO-R при ИТП у взрослых²⁵

NICE: National Institute of Clinical Excellence FDA: Food and Drug Administration

Как лечить хроническую ИТП у детей^6,14,26

•  
  У большинства детей с хронической ИТП она протекает бессимптомно, за исключением образования синяков.
•  
  У большинства детей с хронической ИТП происходит спонтанное улучшение или ремиссия, с вмешательством или без него.

Кому проводить лечение?^6,14,26

Частые кровотечения, особенно меноррагия

Тяжелые кровотечения

Сопутствующие заболевания

Отсутствие ответа или непереносимость терапии первой линии

Качество жизни

•  
  Летаргия
•  
  Нарушение активности

Как лечить?^6,14,26

Попробовать наблюдение с применением стероидов или в/в Ig при прорывных кровотечениях

•  
  Рассмотреть пробную терапию, если она не применялась ранее

Спленэктомия должна выполняться только для пациентов с неудачей терапевтического лечения

Начальное медикаментозное лечение определяется

•  
  Предпочтениями и ожиданиями пациента
•  
  Опытом врача
•  
  Финансированием/стоимостью
•  
  Доступными клиническими исследованиями

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) у детей: результаты исследования PETIT2

Введение^12,21,28-41

В 15%–30% случаев острая ИТП у детей переходит в хроническую

•  
  Вероятно сохранение тромбоцитопении и риска кровотечений
•  
  Продолжающиеся ограничения образа жизни

Не существует стандарта терапии хронической ИТП у детей

Для многих неприемлемы риски отдаленных последствий доступной в настоящее время терапии

Элтромбопаг

•  
  Пероральный, непептидный агонист TPO-R
•  
  Увеличивает выработку тромбоцитов за счет стимуляции дифференцировки и пролиферации мегакариоцитов
•  
  Зарегистрирован для лечения тромбоцитопении у взрослых с хронической ИТП

В исследовании PETIT II фазы были получены предварительные данные безопасности и эффективности элтромбопага при хронической ИТП у детей

PETIT2 – исследование III фазы с целью подтверждения эффективности, безопасности и переносимости элтромбопага при хронической ИТП у детей.

PETIT: Элтромбопаг у детей с тромбоцитопенией на фоне ИТП (Eltrombopag in PEdiatric patients with Thrombocytopenia from ITP)

Дизайн исследования PETIT2²¹

Допускалось продолжение ранее начатой терапии по поводу ИТП, а также применение дополнительной терапии

Отбор пациентов²¹

Критерии участия:

•  
  Возраст от 1 до <18 лет
•  
  Число тромбоцитов <30 х10⁹/л в день 1
•  
  Подтвержденный диагноз хронической ИТП в течение по крайней мере 12 месяцев
•  
  Рефрактерное течение или рецидив после по крайней мере 1 линии терапии
•  
  Ранее не получали агонистов TPO-R

Субпопуляции:

•  
  Субпопуляция 1: 12–17 лет
•  
  Субпопуляция 2: 6–11 лет
•  
  Субпопуляция 3: 1–5 лет

Первичная конечная точка^21,41

PETIT:

•  
  Ответ: Доля пациентов, достигших числа тромбоцитов ≥50 х10⁹/л по крайней мере 1 раз между неделями 1 и 6 в отсутствии дополнительной терапии.

PETIT2:

•  
  Пациенты с ответов: Доля пациентов, достигших числа тромбоцитов ≥50 х10⁹/л (без дополнительной терапии) в течение по крайней мере 6 из 8 недель между неделями 5 и 12 в двойном слепом периоде.

Вторичные конечной точки²¹

•  
  Безопасность и переносимость
•  
  Ответ: Доля пациентов, достигших числа тромбоцитов ≥50 х10⁹/л по крайней мере 1 раз между неделями 1 и 6 в отсутствии дополнительной терапии
•  
  Ответ в любой момент в течение 6 или 12 недель
•  
  Потребность в дополнительной терапии
•  
  Частота кровотечений по классификации ВОЗ
•  
  Максимальный период поддержания числа тромбоцитов ≥50 х10⁹/л

Исходные характеристики: двойное слепое исследование, все субпопуляции²¹

^a Восточно-азиатское происхождение = пациенты японского, восточноазиатского или юго-восточноазиатского происхождения ^b Европеоидная раса = пациенты арабского происхождения или из Северной Африки, пациенты европеоидной расы

Первичная конечная точка²¹

•  
  Пациенты с ответов: Доля пациентов, достигших числа тромбоцитов ≥50 х10⁹/л (без дополнительной терапии) в течение по крайней мере 6 из 8 недель между неделями 5 и 12 в двойном слепом периоде.

^a Означает значимость на двустороннем уровне в 5%

Первичный ответ в зависимости от субпопуляции²¹

ДИ = доверительный интервал; NA = нет доступных данных.

Медиана числа тромбоцитов в двойной слепой фазе исследования²¹

Медиана числа тромбоцитов в открытой фазе исследования²¹

Медиана (диапазон) времени до ответа в зависимости от субпопуляции²¹

Вторичные конечные точки: двойная слепая фаза^21,40

Классификация кровотечений ВОЗ: степень 0 = кровотечение отсутствует; степень 1 = петехии; степень 2 = легкая потеря крови; степень 3 = выраженная потеря крови; степень 4 = инвалидизирующая потеря крови.

Вторичные конечные точки в открытой фазе исследования^21,40

Классификация кровотечений ВОЗ: степень 0 = кровотечение отсутствует; степень 1 = петехии; степень 2 = легкая потеря крови; степень 3 = выраженная потеря крови; степень 4 = инвалидизирующая потеря крови.

Нежелательные явления (по крайней мере 5% пациентов)²¹

•  
  В исследовании PETIT2 не сообщалось о тромбоэмболических событиях или гематологических злокачественных опухолях.

Серьёзные нежелательные явления²¹

^a Расценено как связанное с исследуемым препаратом.

Общий обзор нежелательных явлений у всех пациентов^21,40

•  
  Повышение уровня аспартатаминотрансферазы/ аланинаминотрансферазы было наиболее частым событием, приводящим к отмене исследуемого препарата

Заключение^21,40

В исследовании PETIT2 достигнута первичная конечная точка эффективности

•  
  У 40% пациентов было достигнуто число тромбоцитов ≥50 х10⁹/л без применения дополнительной терапии в течение по крайней мере 6 из 8 недель между неделями 5 и 12 двойной слепой фазы
•  
  У 44% был достигнут ответ по крайней мере при 75% оценок за последние 12 недель открытой фазы

Клинический ответ

•  
  Снижение кровотечений с 71% в начале исследования до 37% на неделе 12 и до 24% на неделе 24
•  
  Снижение применения исходных препаратов по поводу ИТП у 52% детей
•  
  Снижение применения дополнительной терапии с 19% в начале исследования до 13% в открытой фазе

Безопасность согласуется с известным профилем элтромбопага

•  
  Не наблюдалось тромбоэмболических событий
•  
  Отмечалось повышение уровня трансаминаз
•  
  Очень мало случаев выбывания по причине НЯ

Литературные источники:

• Chessells JM et al. Lancet. 1995: 21;345(8943):143-8; Neunert CE et al. Blood. 2013 :30;121(22):4457-62
• Rodeghiero, Blood 2009; 113(11): 2386-2393
• Cooper N. Br J Haematol. 2014 Jun;165(6):756-67;
• Neunert CE et al. Blood. 2013 :30;121(22):4457-62;
• Blanchette V et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2010 Feb;24(1):249-73
• Grainger JD et al. Arch Dis Child. 2012 Jan;97(1):8-11
• Kühne T et al. J Pediatr 2003;143(5):605; Lilleyman JS et al. Arch Dis Child 1994; 71(3):251
• Grainger JD et al. ASH 2012: Abstract 3334
• Young NL et al. Health Qual Life Outcomes. 2009 Oct 23;7:92
• Klaassen RJ et al. Pediatr Blood Cancer. 2013: 60(1):95-100
• Grainger JD et al. Arch Dis Child. 2013; 98(11):895-7
• Provan D et al. Blood. 2010;115(2):168-186
• Grainger JD et al. Ann Hematol .(2010) 89 (Suppl 1):S11–S17
• Kühne. T. Hematology Education: the education program for the annual congress of the EHA 2014;8:291-298
• Bisharat, N et al. J Infect. 2001;43:182–186
• Kristinsson et al. Haematologica. 2014; 99(2):392-8; Boyle et al. Blood. 2013;121(23):4782–4790
• Neunert CE. Hematology ASH Educ Program. 2013
• Arnold Dm et al. Blood 2012; 119(6): 1356
• Bussel et al. J. Pediatr Blood Cancer 2015;62:208–213
• Grainger JD, et al. Oral Presentation. EHA 2014
• Grainger JD, et al. Lancet. 2015 E-publication
• British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Br J Haematol. 2003 Feb;120(4):574-96
• Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207
• Rodeghiero F, et al. Blood 2013.121(14):2596-606
• FDA. PROMACTA Prescribing Information. 2015. [US Food and Drug Administration. Highlights of prescribing information. June, 2015. www.ассеssdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/022291s015lbl.pdf (accessed August, 2015). Revolade SmPC. 2015. [www.mеdiсines.org.uk (accessed August 2015) National Institute of Clinical excellence. niсе.org.uk/guidance/ta293 (accessed August 015)]
• BSH GUIDELINES. Br J Haematol. 2003;120:574–596
• Grainger JD et al. Lancet 28 July 2015 E-Publicaiton
• Rodeghiero F, et al. Blood. 2009;113:2386-2393
• El-Bostany EA, et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2008;19:26-31
• Imbach P, et al. Pediatr Blood Cancer. 2006;46:351-356
• Bussel JB, et al. Blood. 2011;118:28-36
• Elalfy MS, et al. Blood. 2010;116:Abstract 1443
• Patel VL, et al. Blood. 2012; 21;119(25):5989-95
• Cooper N, Bussel JB. Curr Rheumatol Rep. 2010;12:94-100
• Bussel JB, et al. N Engl J Med. 2007;357:2237-2247
• Bussel JB, et al. Lancet. 2009;373:641-648
• Cheng G, et al. Lancet. 2011;377:393-402
• Bussel JB, et al. Blood. 2008;112:Abstract 3431
• Bussel JB et al. Oral Presentation. EHA 2014
• Grainger JD et al. Oral Presentation. EHA 2014
• Bussel JB et al. Lancet Haematol. 28 July 2015 E-Publication

ИТП у детей

Качество жизни

Возможные проблемы

Впервые диагностированная ИТП

Спленэктомия

Ритуксимаб

Обзор: лечение хронической ИТП

ИТП у детей: руководства

ИТП у детей: результаты исследования PETIT2

Нежелательные явления

Заключение

11213634/REV/WEB/07.24/0